FloridaEdit
U. S. rute 221 stammer lige syd for byen Perry med sin sydlige terminal, der krydser den cosignerede U. S. rute 19 U. S. rute 98 og U. S. rute 27 Alternativ og tager skjult SR 55 med den væk fra US 19. Det fortsætter gennem byen Perry og krydser Interstate 10 og US Route 90 i Madison County på landet, inden det krydser ind i Georgien.
GeorgiaEdit
U. S. rute 221 løber gennem byerne Kvit, Valdosta, Lakeland, Pearson og Douglas i det sydlige Georgien.
det slutter sig til US Route 84 (medunderskrevet Georgia State Route 38) Til Valdosta. Fra Valdosta til Douglas slutter den sig til Georgia State Route 31. Det slutter sig også til Georgia State Route 135 og State Route 56. Fra Pearson til Douglas slutter den sig til US Route 441 som en firesporet motorvej, som blev afsluttet i 2000.
i Douglas, USA. Rute 221 løber som den østlige del af buens Mill Rd. og vil blive udvidet i fremtiden. Det passerer gennem Hasselhurst, Mount Vernon og Soperton inden de krydser Interstate 16, slutter sig senere til US Route 1 og Georgia State Route 4 efter at have passeret Louisville. Efter at have gennemgået Gærderne deler den sig mod nord cosigneret med Georgia State Route 47 og passerer gennem Harlem, før den krydser Interstate 20 /Georgia State Route 402 omkring 20 miles vest for Augusta, GA. Kort før krydsning til South Carolina slutter Georgia State Route 150 sig ved Pollards Corner-krydset, da Georgia 47 vender sig væk. Passagen til South Carolina forekommer oven på J. Strom Thurmond Dam, der danner den sydlige bred af J. Strom Thurmond Lake.
South CarolinaEdit
US Route 221 kommer ind i South Carolina i det landlige McCormick County ved den sydøstlige kant af Strom Thurmond-søen. Det fortsætter nord og nordvest til byen McCormick. Fra McCormick fortsætter det nordpå til byen Green.
USA ‘ s rute 221 fortsætter nordøst til South Carolina. US Truck Route 221 omgår byen Laurens på østsiden. Det fortsætter nordpå og krydser Interstate 385 i landdistrikterne Laurens County og fortsætter med at krydse Interstate 26 i landdistrikterne Spartanburg County.
US Route 221 fortsætter gennem centrum af byen Spartanburg, før den krydser Interstate 85 lige nord for byen. Det fortsætter til byen Chesnee, før du forlader staten i et landdistrikt i Cherokee County. Den sydlige terminal af den amerikanske alternative rute 221 krydser hovedruten i byen Chesnee og forlader staten et par miles øst for hovedruten.
North CarolinaEdit
US Route 221 løber gennem byerne Rutherfordton, Marion, blæser Rock, Boone og Jefferson. Motorvejen er flertal 2-sporet, mens 4-sporet i Marion, blæser Rockog Boone. To dele af motorvejen kan betragtes som udfordrende og snoede: 13-mile strækning mellem Linville og blæser Rock, og en 21-mile strækning mellem Jefferson og Tvilling Oaks.
US Route 221 har en alternativ (fortsætter fra South Carolina) og to Forretningsruter (i Marion og Jefferson). Det krydser to store motorveje: U. S. rute 74 nær Rutherfordton og i-40 nær Marion; og krydser også med Blue Ridge Parkvej fire gange.
VirginiaEdit
i Virginia løber US 221 149,61 miles (240,77 km) fra North Carolina state line nær uafhængighed nord til dens nordlige terminal ved US 29 Business, US 460 Business og US 501 Business i Lynchburg. US 221 forbinder uafhængighed og Hillsville i det sydvestlige Virginia, mens du kører samtidig med US 58. amerikansk. Motorvej forbinder disse samfund med Roanoke via Floyd County, inden for hvilken US 221 er den vigtigste vest–øst motorvej. Den amerikanske motorvej løber også samtidig med US 460 fra Roanoke til Bedford og paralleller den amerikanske motorvej fra Bedford til Lynchburg.