behandling af akut Tacrolimus-toksicitet med Phenytoin hos faste Organtransplantatmodtagere

abstrakt

tacrolimus ‘ farmakokinetik påvirkes af mange faktorer, herunder genetisk variabilitet, akutte infektioner, leverdysfunktion og interagerende medicin, hvilket kan resultere i forhøjede koncentrationer. Den mest hensigtsmæssige behandling af akut tacrolimus-toksicitet er ikke defineret, selvom der foreligger rapporter om den terapeutiske anvendelse af inducere til at øge tacrolimusmetabolismen og reducere koncentrationerne. Vi rapporterer om anvendelsen af phenytoin til at hjælpe med at reducere tacrolimuskoncentrationer i en case-serie på fire faste organtransplantationsmodtagere med akut, symptomatisk tacrolimus-toksicitet med forhøjet serumkreatinin -, kalium-og tacrolimus-dalkoncentrationer større end 30 ng/mL. Alle fire patienter fik de potentielle årsagsmidler stoppet eller midlertidigt holdt og fik 300 til 400 mg/dag phenytoin i to til tre dage. Inden for tre dage efter påbegyndelse af phenytoin havde alle fire patienter et fald i tacrolimus-koncentrationen til mindre end 15 ng/mL, en tilbagevenden til eller nær baseline-kreatininkoncentration og mangel på phenytoin-relaterede bivirkninger. Derfor synes phenytoin at være en sikker og potentielt gavnlig behandlingsmulighed hos patienter med symptomatisk tacrolimus-toksicitet.

1. Introduktion

ved organtransplantation er tacrolimus (FK506) fremkommet som rygraden i de fleste immunsuppressive regimer . Tacrolimus udøver sine immunsuppressive virkninger ved at binde til immunophilin fk506-bindingsproteinet (FKBP12) og danne et kompleks, der hæmmer calcineurin-induceret dephosphorylering af transkriptionsfaktoren, nuklear faktor for aktiverede T-celler (NFAT) . Dette resulterer i undertrykkelse af interleukin-2 (IL-2) transkription og hæmning af T-celle-medierede handlinger. Overvågning af tacrolimuskoncentrationer er påkrævet på grund af dets snævre terapeutiske indeks for at opretholde en balance mellem under-immunsuppression og efterfølgende afstødningsrisiko med over-immunsuppression og risiko for toksiciteter.

der er betydelig variation i den farmakokinetiske profil af tacrolimus, hvilket til tider resulterer i udfordringer med at opretholde terapeutiske koncentrationer. Flere faktorer påvirker tacrolimus ‘ farmakokinetik, herunder patientens alder eller køn, nedsat leverfunktion og genetiske afvigelser i cytokrom P450 og/eller p-glycoproteinekspression . Tacrolimus metaboliseres i udstrakt grad af CYP3A4-isoensymet, som er det mest udbredte af CYP-isoensymet, og udgør ca .en tredjedel af CYP-isoensymet, der findes i tarmforingen og leveren. Det er også et substrat af P-glycoprotein (PGP) transportsystem. Som et substrat for disse systemer er tacrolimus underlagt adskillige lægemiddelinteraktioner. CYP3A4 / PGP-hæmmere kan øge tacrolimus-koncentrationerne, hvilket resulterer i potentielt toksiske koncentrationer og alvorlige bivirkninger såsom neuro – eller nefrotoksicitet, mens induktorer kan nedsætte tacrolimus-koncentrationerne, hvilket resulterer i suboptimal immunsuppression og en forhøjet risiko for afstødning.

der findes kun få data om håndtering af akutte tacrolimus-toksiciteter, selv om anvendelsen af inducere til at øge stofskiftet og lavere koncentrationer er beskrevet . Phenytoin er et almindeligt anvendt antiepileptikum og en potent inducer. Heri rapporterer vi om brugen af phenytoin til at håndtere fire tilfælde af akut tacrolimus toksicitet, selv tilskyndet af lægemiddelinteraktioner, der kræver hurtig reduktion af tacrolimuskoncentrationer.

2. Patient 1

en 53-årig hvid mand blev indlagt for akut nyreskade og hyperkalæmi 21 måneder efter levertransplantation for hepatitis C. Han havde en tidligere medicinsk historie med human immundefektvirus (HIV), tilbagevendende hepatitis C efter transplantation (grad 2, Fase 2) og fase 3 kronisk nyresygdom (CKD). 2 uger før indlæggelse blev han omdannet som ambulant til en proteasehæmmer (atasanavir) baseret meget aktiv antiretroviral terapi (HAART) regime. Han præsenterede for klinikken med kvalme, opkastning, et serumkreatinin (SCr) på 6,3 mg/dL (baseline 1.7 mg/dL), kalium på 6,7 mækv/L og et FK-dalniveau > 30 ng/mL. Han blev efterfølgende optaget til hydrering, behandling af hyperkalæmi og telemetriovervågning. På trods af administration af natriumpolystyren, hydrering og tilbageholdelse af tacrolimus og HAART forblev SCr på hospitalets dag 2 på 6,2 mg/dL, kalium var 6 mekv/L og FK var >30 ng/mL. På grund af omfanget af nedsat nyrefunktion, manglende viden om det nøjagtige kvantitative FK-niveau og uforudsigelighed af tacrolimus-clearance i nærvær af atasanavir blev det besluttet at initiere phenytoin som et middel til at inducere lægemiddelmetabolisme. Phenytoin blev administreret oralt i en dosis på 200 mg to gange dagligt. FK-koncentrationen faldt til 22,3 ng/mL dagen efter initiering af phenytoin og derefter til 11,7 ng/mL Den næste dag. Phenytoin blev fortsat i 3 dage, og patienten blev udskrevet 3 dage efter optagelse med en SCr på 3,9 mg/dL og kaliumniveau inden for det normale interval. HAART-terapi blev genindført ved udskrivning og ved et ambulant besøg 2 dage senere blev tacrolimus genoptaget. SCr vendte til sidst tilbage til nær baseline 1 uge efter udskrivning og har været stabil lige siden.

3. Patient 2

en 57-årig afroamerikansk kvinde havde gennemgået hjertetransplantation sekundært til ikke-iskæmisk kardiomyopati, med en retransplantation sekundær til hyperakut afvisning inden for 48 timer. Hendes postoperative forløb blev yderligere kompliceret af udvikling af tilbagevendende candida sternal sårinfektion, der krævede langvarig antibiotisk og antifungal behandling og intermitterende sår VAC-applikation. Hun blev indlagt 9 måneder efter transplantation med feber, brystsmerter og kvalme to uger efter, at hun blev udskrevet på 400 mg gennem munden dagligt. Det blev bestemt, at patienten tog en forkert mængde tacrolimus som ambulant, da hun blev indlagt med en SCr på 7, 3 mg/dL (baseline 1 mg/dL), kalium på 6, 2 mekv/L og FK-dalniveau på >30 ng/mL. SCr-og FK-niveauerne forblev på henholdsvis 7, 4 mg/dL og >30 ng/mL Den næste dag. Phenytoin blev derfor initieret i en dosis på 200 mg to gange dagligt dagen efter optagelse og fortsatte i 2 dage. I de efterfølgende dage faldt FK-niveauet fra >30 til 22,3, 10,6 og 4,1, mens SCr faldt til 2,6. Tacrolimus blev genoptaget 6 dage efter optagelse, og SCr faldt yderligere til baseline med 10 dage. 7 måneder efter indlæggelse, indtil patienten udløb under en indlæggelse på grund af hjertestop.

4. Patient 3

en 70-årig mand gennemgik kombineret hjerte-nyretransplantation i November 2010 for nyresygdom i slutstadiet og hjertesvigt på grund af iskæmisk kardiomyopati. Han havde en nylig diagnose af dissemineret nocardia og var på stabil behandling med trimethoprim. Han præsenterede et år efter transplantation med kvalme, diarre, opkastning, en SCr på 4,2 mg/dL (baseline 0.8 mg/dL), kalium på 6,1 mækv / L og FK-dalniveau på >30 ng / mL. Ukendt for transplantationstjenesten var patienten også for nylig begyndt at tage vitamin/urtetilskud, herunder en vedvarende frigivelse, høj styrke multiple vitamin (Vit-Min 100, Nu Foods, Bloomingdale, IL, USA) samt et omega-3 produkt (Super Omega-3, EPA/DHA med sesam lignaner og olivenfrugtekstrakt, livsforlængelse, Ft. Lauderdale, FL, USA). FK-niveauet forblev på > 30 ng / mL og SCr på 4.5 mg / dL dagen efter optagelse, på hvilket tidspunkt phenytoin blev indført oralt i en dosis på 100 mg tre gange dagligt. Efter 3 dages phenytoin faldt SCr-og FK-niveauerne til henholdsvis 1,5 mg/dL og 8,6 ng/mL. Tacrolimus blev initieret 5 dage efter indlæggelse, og patientens SCr vendte tilbage til baseline 10 dage efter indlæggelse.

5. Patient 4

en 58-årig hvid mand gennemgik afdød donor nyretransplantation i januar 2012 for nyresygdom i slutstadiet sekundært til hypertension og diabetes. Han havde også en historie med diastolisk hjertesvigt, fedme, atrieflimren og en tidlig akut afstødningsepisode behandlet med antithymocytglobulin. Han blev indlagt på intensivafdelingen næsten 6 måneder efter transplantation med feber og progressiv åndenød. Patienten blev efterfølgende fundet at have en pseudomonal lungebetændelse såvel som pulmonal nokardiose. Ved optagelse var hans SCr 3,5 mg/dL (baseline på 2,1 mg / dL). Derudover var kalium 6,4 mekv / L, og FK-dalniveauet var 23,7. På trods af at tacrolimus holdt, steg koncentrationen til >30 ng/mL med persistens af nyresvigt dagen efter ankomsten. Derudover oplevede patienten nyindsat leverinsufficiens med ASAT/ALAT over 3 gange den øvre grænse for normal og total bilirubin på 1, 8 mg/dL. I betragtning af omstændighederne blev phenytoin startet i en dosis på 200 mg gennem munden to gange dagligt og givet i 3 dage. Efter den sidste dag af phenytoin administration, SCr og FK koncentrationer var faldet til 1.Henholdsvis 8 mg/dL og 6,3 ng/mL. Tacrolimus blev initeret 6 dage efter optagelse, og SCr var forbedret til 1,5–1,7 mg/dL for resten af optagelsen og til i dag.

6. Diskussion

tacrolimus ‘ farmakokinetiske profil er godt karakteriseret . Tacrolimus metaboliseres næsten udelukkende af CYP3A, som findes i lever-og tarmvæggen. Ekspression af disse symptomer kan variere betydeligt mellem patienter, hvilket resulterer i signifikante forskelle i metabolisme. Derudover kan en række andre faktorer resultere i yderligere ændringer i metabolisme og lægemiddelkoncentrationer inklusive alder, køn, comorbiditeter såsom diabetes, nedsat leverfunktion, hepatitis C og andre akutte infektioner, diæt og brug af samtidig interagerende medicin . Visse stoffer, herunder proteasehæmmere, antifungale midler og sandsynlige urtetilskud, der anvendes af vores patienter, virker som hæmmere af CYP3A, hvilket resulterer i et fald i metabolisme og en stigning i biotilgængeligheden af tacrolimus. For eksempel har den samtidige anvendelse af tacrolimus været forbundet med et fald i tacrolimus-dosisbehovet med 40 til 60%, og empiriske dosisfald er blevet foreslået af producenten, når de anvendes sammen med andre antifungale midler . Derudover nedsættes dosisbehovet for tacrolimus med 75 til 99%, når det administreres sammen med forskellige proteasehæmmere . Forskellige urtetilskud har vist sig at interagere med tacrolimus, og generelt anbefales det, at transplantationsmodtagere undgår dem . Disse interaktioner opleves næsten umiddelbart efter start af det interagerende middel, da hæmning kan forekomme, så snart midlet når midlet. Når der anvendes et inducerende middel, kan induktionens begyndelse og længde variere fra dage til uger, da disse faktorer afhænger af halveringstiden for både medicinen og CYP-induceret . En rapport fra 2 hjertetransplanterede patienter viste variabiliteten af tacrolimus-koncentrationer i op til 10 dage efter seponering af phenytoin . Andre undersøgelser har vist, at katabolisk aktivitet af CYP kan reduceres under infektion, hvilket resulterer i forhøjede lægemiddelniveauer . Dette antyder, at forhøjede tacrolimus-koncentrationer hos vores patienter også delvis kan have været på grund af akut infektion.

symptomerne på akut tacrolimus-toksicitet varierer meget fra manglende kliniske symptomer til svær nyresvigt eller neurotoksicitet. Oftest er symptomerne milde og inkluderer kvalme, hovedpine, milde håndskælv, forhøjelse af leveren, elektrolytforstyrrelser og milde stigninger i SCr . Der findes ingen behandlingsanbefalinger for tacrolimus-toksicitet, da hæmodialyse og plasmaudveksling er ineffektive, og andre modaliteter såsom gastrisk skylning og aktivt kul kun er minimalt effektive og skal gives tidligt efter administration . I nogle rapporter er CYP3A4-induktorer phenytoin og phenobarbital blevet anvendt i akutte overdoseringsindstillinger for at øge clearance og lette sænkning af tacrolimus-koncentrationen . Disse midler har også den ekstra fordel ved anfaldsforebyggelse, da neurologiske toksiciteter, herunder anfald og koma, er veldokumenterede med tacrolimus. Selvom rifampin er en anden stærk CYP3A4-inducer, der vides at nedsætte tacrolimus-koncentrationerne, valgte vi at bruge phenytoin for dets antiepileptiske egenskaber .

hos vores patienter var symptomerne alvorlige med SCr-stigninger fra 67 til 630% af baseline-og kaliumniveauer på over 6 mækv/L (se tabel 1). På grund af usikkerheden i metabolismen og hastigheden af clearance af tacrolimus under disse omstændigheder og den alvorlige grad af nyreskade, der blev set, valgte vi at administrere phenytoin til vores fire patienter. Phenytoin blev valgt, da det metaboliseres hepatisk og tolereres godt ved typiske doser på 300 til 400 mg/dag, hvor de vigtigste bivirkninger er gastrointestinale relaterede. Der er andre almindelige bivirkninger, som vi ikke forventede at støde på, da de typisk enten er dosisrelaterede, såsom de beroligende virkninger på centralnervesystemet, eller forekommer ved langtidsbehandling, såsom tandkødshyperplasi. Denne interaktion blev anvendt terapeutisk hos vores patienter med et vellykket fald i tacrolimusniveauer til mindre end 15 ng/mL med 3 dages phenytoin, tilbagevenden af nyrefunktion til eller nær baseline hos alle fire patienter og fravær af bivirkninger (se tabel 2 og figur 1).

(a) Patient 1

(B) Patient 2

(C) Patient 3

(D) Patient 4

(a) Patient 1
(b) Patient 2
(c) Patient 3
(d) Patient 4

Figur 1

gennemsnitlige kreatinin-og FK-niveauer. Dag 0 repræsenterer første dag af phenytoin administration.

vores case-serie har nogle begrænsninger. For det første, da vores laboratorium ikke rapporterer specifikke tacrolimuskoncentrationer større end 30 ng/mL, var den faktiske maksimale tacrolimuskoncentration ikke tilgængelig, hvilket gør det vanskeligt at evaluere serieniveauer og beskrive eliminationshastigheden. Derudover inkluderede vores case-serie ikke en komparatorgruppe, der kan bruges til at evaluere forskellen i tacrolimus-eliminering og den faktiske virkning af phenytoin på tacrolimus-clearance. Det er vigtigt at påpege, at oral phenytoin blev anvendt, snarere end IV phenytoin, da vores mål også var at inducere CYP3A i mave-tarmkanalen såvel som leveren, hvilket resulterede i yderligere stigninger i tacrolimus elimination. IV phenytoin har også været forbundet med flere bivirkninger end den orale formulering, specifikt hypotension under administration og reaktioner på injektionsstedet.

det kan konkluderes, at kortvarig administration af phenytoin Letter reversering af forhøjede tacrolimus-koncentrationer og svært nedsat nyrefunktion hos fire organtransplantatmodtagere. Baseret på disse resultater synes phenytoin at være en potentiel behandling i alvorlige tilfælde af tacrolimus toksicitet.

interessekonflikt

ingen af forfatterne har nogen interessekonflikt eller økonomiske forhold at afsløre.