D-lactat i metabolisme hos mennesker og drøvtyggere

abstrakt

D-lactat er normalt til stede i blodet hos pattedyr ved nanomolære koncentrationer på grund af metylglyoksal metabolisme; millimolære d-lactatkoncentrationer kan opstå på grund af overskydende gastrointestinal mikrobiel produktion. Kornoverbelastning hos drøvtyggere, korttarmssyndrom hos mennesker og diarre hos kalve kan alle resultere i dyb D-mælkesyre acidæmi med bemærkelsesværdigt lignende neurologiske manifestationer. D-lactat blev anset for at være udskilt hovedsageligt i urinen og metaboliseres langsomt af dehydrogenase. Nyere undersøgelser rapporterede, at pattedyr har en relativt høj kapacitet til D-lactatmetabolisme og identificerede en formodet pattedyrs D-lactatdehydrogenase. En voksende mængde litteratur dukker også op, der beskriver subklinisk forhøjelse af D-lactat som en indikator for sepsis og traume. Denne artikel beskriver fremskridt i forståelsen af D-lactatmetabolisme, D-mælkesyreacidose hos drøvtyggere og mennesker og subklinisk forhøjelse af D-lactat.

nye udviklinger i forståelsen af pattedyrs d-lactatmetabolisme og D-mælkesyreacidose sammen med flere nylige artikler, der antyder brugen af plasma-d-lactatkoncentration som et klinisk diagnostisk værktøj, indikerer behovet for en omfattende gennemgang af D-lactatbiokemi.

lactat, eller 2-hydroksipropanoat, blev opdaget i 1780 af en svensk kemiker, Scheele, der isolerede det fra sur mælk (1). Lactat er den enkleste og findes som 2 stereoisomerer eller enantiomerer på grund af dets asymmetriske C2-atom (Fig. 1). Typisk kaldes en enantiomer, der roterer lys i urets retning D, for dekstrorotær, og enantiomeren, der roterer lys mod uret, kaldes L, for levorotær. En alternativ klassificering bruger + og-baseret på molekylets lighed med de 2 chirale former for glyceraldehyd. Normalt er kategoriseringerne ( + ) og D de samme for et chiral molekyle; lactat er imidlertid en undtagelse fra disse regler med en levorotær D-isomer og en dekstrorotær L-isomer. Begge enantiomerer har lignende fysiske og kemiske egenskaber (2). Lactat har en pK på 3,86 og dissocieres frit ved fysiologisk pH, hvilket giver et Lactation:mælkesyreforhold på 3000:1.

Normal serumlactatkoncentration er 1-2 mmol / l og betragtes udelukkende som L-lactat, fordi lactat produceret af pattedyrceller er næsten hele denne form, med undtagelse af D-lactat dannet i nanomolære koncentrationer via den methylglyoksale vej. Eksogene kilder til D-og L-lactat inkluderer gærede fødevarer såsom surkål, yoghurt og pickles og mikrobiel gæring i tyktarmen, som typisk ikke udgør en syre-base trussel (3-5).

l-mælkesyreacidose er relativt almindelig og forekommer primært som et resultat af vævshypoksi, men også på grund af medikamenter og toksiner, medfødte stofskiftefejl og underliggende sygdomstilstande (6). D-lactacidose er en mindre almindelig forekomst; der er dog flere omstændigheder, hvor D-lactat kan blive forhøjet i blodet hos både drøvtyggere og mennesker. Denne gennemgang diskuterer disse scenarier og beskriver de nylige undersøgelser af subklinisk d-lactatforhøjelse i diabetes og som en markør for sepsis, iskæmi, og traume.

biokemi og metabolisme af D-lactat

metabolisme og udskillelse.

Serum D-lactatkoncentration hos raske voksne varierer fra 11 til 70 nmol/L (5,7–9). Urinudskillelse er 0,1 liter pr.time (10). D-lactat udskillelse er højest i y 1 af livet og falder efter alder 4 y (11).

l-lactat metaboliseres hurtigt til pyruvat af L-lactatdehydrogenase i leveren, men pattedyr blev rapporteret at mangle D-lactatdehydrogenase (10,12,13). D-lactat menes at blive metaboliseret til pyruvat i stedet af D-Hr. 1.1.99.6), som metaboliserer D-lactat med ca.en femtedel den hastighed, som L-lactatdehydrogenase metaboliserer L-lactat (14). Indtil for nylig var D-lactatdehydrogenaser kun blevet isoleret i lavere organismer (15,16), Men nye undersøgelser identificerede formodede humane og murine mitokondrie D-lactatdehydrogenaser (EC 1.1.1.28) (17,18). Kvæg-og rottevæv har betydelig d-lactatudnyttelse in vitro (19,20). Hos mennesker forårsager parenteral infusion af DL-lactat (3,0 mmol/kg) stigninger i pyruvat, alanin, 3-hydroksybutyrat og acetoacetat (10).

D-lactat er anaplerotisk, fordi dets transport ind i mitokondriemembranen resulterer i shuttling af oksaloacetat og malat til cytosolen (17). Transporten af D-lactat fra cytosolen til mitokondriematricen gør det muligt at ilte D-lactat af den formodede D-lactatdehydrogenase, som er placeret på indersiden af den indre mitokondriemembran (17). Tre nye transportører er blevet identificeret som shuttle D-lactat over mitokondriemembranen: d-lactat/H+ symporter, D-lactat / oksocid antiporter og D-lactat/malat antiporter (17).

kontroverser vedrørende metabolisme og udskillelse af D-lactat hos pattedyr findes i litteraturen. Konventionel opfattelse er, at D-lactat ikke metaboliseres godt af pattedyr og udskilles hovedsageligt i urinen (11,13,21–25). Dette er i vid udstrækning baseret på Coris eksperimenter i slutningen af 1920 ‘ erne (26), bekræftet 40 y senere (27), hvilket viser, at D-lactat metaboliseres dårligt, og 30-40% af indtaget D-lactat udskilles i urinen sammenlignet med ingen af L-isomeren. Eksperimenter i 1980 ‘erne og 1990’ erne ved hjælp af enten D-lactat eller 14C-mærket D-lactat tilbageviste de tidligere resultater og fastslog, at D-lactat faktisk metaboliseres let (12,28–30), skønt de tidligere resultater fortsat citeres ofte og gennemsyrer den aktuelle litteratur.

hos mennesker (n = 10) infunderet med 1, 0–1, 3 mmol natrium DL-lactat/(kg · h) blev 90% af D-lactat metaboliseret og 10% udskilt i urinen (12). Ved højere infusionshastigheder på 3,0–4,6 mmol/(kg · h) faldt metabolismen til ca.75% af den samlede clearance (12). de Vrese et al. (28) bestemte en halveringstid på 21 min for D-lactat i blodet hos raske mennesker givet en oral belastning på 6,4 mmol/kg. Fordobling af denne dosis øgede halveringstiden for D-lactat til 40 min, hvilket sandsynligvis afspejler mætningen af D-lactatmetabolisme. I modsætning til tidligere undersøgelser blev kun 2% af administreret D-lactat i dette forsøg udskilt i urinen i 24 timer efter indtagelse (28). Hos rotter administreret 14C-mærket D-lactat blev 3,7% af den totale dosis udskilt renalt, idet udånding af 14co2 tegnede sig for 85% af udskillelsen (29). Doseringen i denne undersøgelse (300 natrium-d-lactat/rotte) var lavere end i Coris eksperiment (19 mmol/kg kropsvægt) og blev administreret både oralt og IP snarere end ved sonde, hvilket gjorde sammenligningen vanskelig. Ikke desto mindre, når doseringen (13, 4 mmol/kg) og indgivelsesmåden (i.g.) blev redegjort for i et efterfølgende eksperiment, blev stadig kun 0, 9% af den totale dosis udskilt renalt og 2, 4% udskilt som metabolitter, med udånding af 14CO2 svarende til 30-45% af udskillelsen (30); 54-68% af administreret 14C blev ikke genvundet, hvilket sandsynligvis repræsenterede D-lactat metaboliseret til pyruvat eller acetyl CoA og uabsorberet D-lactat, som blev udskilt i fæces eller metaboliseret af mikrober (30). Indgivelsesmetoden tegnede sig for betydelige forskelle i metabolisme og udskillelse, hvor parenteral infusion resulterede i meget mindre ikke-opdaget 14C (8%) end enteral administration (54-68%) (30).

en forklaring på forskellene mellem de meget tidlige eksperimenter og de nyere er fremskridt inden for tilgængelige metoder til D-lactatanalyse, fra tidlige ikke-stereo-selektive kolorimetriske analyser med lav følsomhed (31,32) til mere aktuelle stereospecifikke HPLC-og kapillære elektroforetiske metoder (33-36). Desuden er der observeret artsforskelle i d-lactatmetabolisme. Renal reabsorption af D-lactat hos mennesker er ikke så effektiv som hos hunde (12,37). D-lactat betragtes som en fysiologisk isomer hos coprophagous dyr, fordi der blev rapporteret høje mængder gastrisk d-lactatproduktion hos rotter og kaniner (29). Selv mellem disse 2 arter blev der observeret forskelle i iltningshastighed og renal udskillelse af D-lactat (29). Rotter blev anvendt i adskillige undersøgelser, der definerede d-lactatmetabolisme (17,20,26,29,30,38) og har måske mindre relevans for andre arter end forventet. Stabile isotopiske undersøgelser kunne afklare human metabolisme af D-lactat.

D – og L-lactat interfererer gensidigt med nyreabsorptionen (12). Selv ved høje doser overstiger L-lactatreabsorption altid 70%, og D-lactatreabsorption overstiger aldrig 50%, selv ved meget lave doser (12). Ved plasmakoncentrationer af D-lactat højere end 3,0 mmol/L falder renal tubulær reabsorption af D-lactat med så meget som 30% (12). Reabsorption af lactat forekommer mod en elektrokemisk gradient, hvilket indikerer aktiv reabsorption (9). Både L-og D-lactat ser ud til at anvende det samme natriumcotransportsystem, hvilket kan bidrage til den gensidige interferens mellem L – og D-lactatreabsorption (12). Renal tubulær reabsorption af lactat reduceres med øget urinvolumen (39). Oh et al. (12) foreslået, at d-lactacidose kan være mere udbredt i volumendepletering.

d-lactat transporteres ind og ud af forskellige væv via de protonafhængige monocarboksylat-transportører (MCT-1 til MCT-8)2 (40). MCT ‘ er udtrykkes i de fleste væv, blev identificeret i nethinden, muskler, nyrer, hjernekapillære endotelceller, hjertemyocytter, enterocytter, hepatocytter, erythrocytter, thymocytter, placenta og nervevæv og er blevet gennemgået grundigt (40,41). D-lactat absorberes af tyndtarms-og kolonepitelcellerne (42,43) af MCT-1, som udviser en optagelseskoefficient for L-lactat dobbelt så stor som for D-lactat og gensidige hæmmende virkninger (44). Både mættelige og ikke-mættelige absorberende processer er til stede i rotte jejunum (45). Den mættelige proces har en højere affinitet for L-lactat end D-lactat, hvorimod der ikke er nogen forskel mellem isomererne for den ikke-mættelige proces (45).

D-lactat kan være impliceret i udviklingen af metabolisk knoglesygdom hos patienter, der får langvarig parenteral ernæring til malabsorption. I en undersøgelse af patienter, der fik total parenteral ernæring i gennemsnit 74 mo, havde 2 ud af 27 forsøgspersoner forhøjet D-lactat i blodet (1, 1 og 2, 8 mmol/L). Kun de 2 forsøgspersoner havde tegn på osteomalacia; D-vitamin, fosfat, aluminium og calciumkoncentrationer var normale (46). Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bekræfte denne tilknytning og identificere den involverede mekanisme.

Methylglyoksal vej.

Methylglyoksal produceres i små mængder fra kulhydrat, fedt og protein metabolisme (Fig. 2). På grund af dets reaktive og toksiske natur skal methylglyoksal fjernes fra kroppen (47). Det er en biokemisk proces, der katalyserer omdannelsen af metylglyoksal til D-lactat og glutathion via det mellemliggende S-D-lactoylglutathion med 2 gange: glyoksalase i og glyoksalase II (48,49) (Fig. 2). Det er en allestedsnærværende reaktion i det biologiske liv, der finder sted i cytosolen af celler og organeller, især mitokondrier (49). D-lactat kan anvendes som en indikator for methylglyoksal og er meget lettere at måle end den ustabile methylglyoksal (50).

Serum – D-lactatværdier rapporteret i undersøgelser af den methylglyoksale vej er typisk mikro – eller nanomolære og bidrager generelt ikke til acidæmi. However, after high-dose (8 g/kg), long-term (22 d) ingestion of propylene glycol in cats, serum D-lactate concentrations reached 7 mmol/L, demonstrating that methylglyoxal metabolism, under extreme conditions, can result in D-lactic acidosis (51) (Fig. 3).

Gastrointestinal production.

D-Lactate is normally produced in the fermentative organs of the gastrointestinal tract (rumen, cecum, colon), mainly by lactobacilli and bifidobacteria. Under normale omstændigheder udgør lactat ikke en syre-base trussel, fordi det omdannes af andre mikrober til acetat og andre SCFA ‘ er (13). Den største fordel ved disse organiske syrer i mave-tarmkanalen er at tilvejebringe et brændstof til oksidativ metabolisme og ionpumpning til slimhindeceller i tyktarmen (13). Absorberes propionat udskilles af leveren og omdannes til glucose, triglycerider eller kulsyre, og butyrat iltes af colon mucosale celler til ATP-produktion (4). Tyktarmen er beskyttet mod store tilstrømninger af kulhydrat ved regulering af gastrisk tømning og effektiv fordøjelse og absorption i tyndtarmen.

D-lactacidose

D-lactacidose er en sjælden metabolisk forekomst hos mennesker, men observeres lejlighedsvis som en konsekvens af korttarmssyndrom (SBS). Det forekommer også hos drøvtyggere efter overfodring af korn, uhensigtsmæssig ruminal gæring af mælk og som en følge af diarre hos nyfødte kalve. For nylig identificerede vi alvorlig d-mælkesyreacidose hos en kat med bugspytkirtelinsufficiens, et fund, der er særligt interessant, fordi katte er ægte kødædere (52). D-mælkesyreacidose er defineret som metabolisk acidose ledsaget af en stigning i serum D-lactat-3 mmol/L (53). D-lactatproduktion, akkumulering og acidose er forårsaget af overdreven gastrointestinal fermentering af kulhydrat af lactobaciller eller ved endogen produktion fra indtaget ethylenglycol og den efterfølgende manglende evne til kroppen til tilstrækkeligt at rydde D-lactat.

korttarmssyndrom.

en række lidelser kræver kirurgisk indgreb, herunder medfødte defekter, nekrotiserende enterocolitis, morbid fedme, midgut volvulus, gangren og traume. Patienter, der har haft omfattende resektionering af tyndtarmen og efterladt en tarm < 150 cm i længden, er i fare for forskellige metaboliske og ernæringsmæssige forstyrrelser og klassificeres som SBS (54). SBS forårsager forringelse af fordøjelsen af protein, fedt, kulhydrat, vitaminer, væske, elektrolytter og mineraler (54). Diarre, dehydrering, syre/base forstyrrelser og næringsstof mangler er almindelige, og ofte nødvendiggør total parenteral ernæring (54). D-lactacidose i SBS blev først beskrevet i 1979 (55).

D-lactacidose er forbundet med neurotoksiske virkninger, og symptomerne manifesterer sig ved serumkoncentrationer > 2, 5–3 mmol/L (53). Patienter med D-lactacidose har neurologisk dysfunktion karakteriseret ved ataksi, sløret tale og forvirring i forbindelse med en metabolisk acidose med høj aniongab (54,56). Patienter kan også have episoder med somnolens, hallucinationer, klodsethed, nystagmus, sløret syn, oftalmoplegi, desorientering, svimmelhed, sløvhed, overdreven irritabilitet og voldelig adfærd, som kan vare fra et par timer til flere dage (53). I en undersøgelse rapporterede 16 ud af 33 patienter, der havde jejunoileal by-pass, symptomer, der var i overensstemmelse med D-lactat encephalopati efter operation (57). Jejunoileal by-pass praktiseres ikke længere bredt som en bariatrisk kirurgi på grund af alvorlige metaboliske og ernæringsmæssige konsekvenser (58).

patogenesen af D-lactacidose i SBS er godt belyst (59). En kort eller omgået tyndtarm forårsager dårlig fordøjelse af kulhydrat, hvilket fører til levering af sukker til tyktarmen. Oprindeligt resulterer øget organisk syreproduktion, hvilket reducerer pH i kolonlumen. Dette sure miljø tillader syrebestandige lactobaciller at vokse fortrinsvis med den fermentative produktion af både D – og L-lactat. D-lactat akkumuleres systemisk efter absorptionen af begge enantiomerer (59). Når hastigheden af D-lactatproduktion overstiger kroppens evne til metabolisme og udskillelse, akkumuleres D-mælkesyre i blodet, og acidæmi og metabolisk acidose resulterer. Nogle lactobaciller producerer også dl-lactat racemase, hvilket yderligere bidrager til overskydende D-lactat ved at omdanne L-lactat til D-lactat (23,59).

behandling af D-lactacidose i SBS involverer bicarbonat og væskeinfusion, undgåelse af kulhydrater og administration af orale ikke-absorberbare antibiotika. Selvom det er meget anvendt, kan antibiotika inducere d-mælkesyreacidose hos SBS-patienter ved at fremme overvækst af resistente d–lactatproducerende mikrober (60). Hurtig opløsning er mulig med abrupt ophør af oral indtagelse (22,61). Langvarig parenteral ernæring administreres ofte, indtil tilpasning af den resterende tyndtarm tillader enteral ernæring (22). Undgå forbrug af Lactobacillus acidophilus er blevet anbefalet (55), og udskiftning af eksisterende lactobaciller med probiotiske arter, der kun producerer L-lactat, var vellykket for nylig (62,63). Selvom der ikke findes data på dette tidspunkt om dette emne, kan det også være forsigtigt for SBS-patienter at undgå præbiotika.

de neurologiske symptomer, der observeres ved D-mælkesyreacidose, forstås ikke godt, og der kræves yderligere forskning på dette område. Andre typer acidose, herunder L-lactacidose, har ikke sådanne symptomer, hvilket antyder, at D-lactat i sig selv kan være neurotoksisk. D-lactat er i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren (64) og viste sig at være til stede i cerebrospinalvæsken hos en patient med D-lactacidose (65). Indtræden i hjernen sker via diffusion gennem en ikke-mættelig mekanisme (66). Alternativt kan andre produkter med overskydende mikrobiel gæring give disse symptomer; mulighederne inkluderer formiat, succinat, histamin, tyramin, endotoksiner og ethanol, skønt sidstnævnte ikke blev fundet i blodet fra SBS-patienter (53,57,67). Oprindelsen af D–lactacidose-associeret encefalopati forbliver tvivlsom.

Ruminal acidose.

tyktarmen og vommen er begge fermentative organer med sammenligneligt pH, flora og potentiale (68). Ligesom d-mælkesyreacidose i SBS skyldes ruminal acidose overdreven gæring af kulhydrater af anaerobe mikrober i vommen og rapporteres udførligt hos kvæg (67,69–71) og også hos får, geder, kamelider og bøffel (67,72–74).

bevidst eller utilsigtet overfodring af korn eller sukkerholdigt foder til drøvtyggere resulterer i alvorlig d-lactacidose, som kan være enten akut eller kronisk. Akut ruminal acidose forårsager skade på ruminal og tarmepitel med efterfølgende dehydrering. Kronisk acidose medfører en reduktion i indtag, næringsstofabsorption og ydeevne (70). En overbelastning af letfordøjelige kulhydrater i vommen og efterfølgende overfermentering resulterer i øget produktion af SCFA ‘ er og DL-lactat (8,71). Ruminal dl-lactatkoncentrationer kan overstige 300 mmol/L og resultere i serum dl-lactatkoncentrationer på op til 25 mmol/L (71). Høje serum-D-lactatkoncentrationer er forbundet med neurotoksicitet og typiske symptomer på ataksi, sløvhed og nystagmus (67,71). Kolonfermentering kan også bidrage til acidæmi hos overfødte drøvtyggere (75).

behandling af ruminal acidose involverer generelt tilbageholdelse af foder. Hæmning af laktatproducerende mikrober eller forbedring af dem, der forbruger lactat ved hjælp af probiotiske stammer, er strategier, der vinder popularitet (70,76).

nyfødte kalve har ligesom voksne drøvtyggere en 4-kammer mave, der består af vommen, retikulum, omasum og abomasum. Kalvens retikulorumen er generelt ikke funktionel indtil 28 d-alderen, og flydende mad passerer direkte ind i abomasum via spiserørsporet. D-lactacidose er en vigtig bestanddel af acidæmi hos kalve diagnosticeret som drøvtyggere (77,78). Det postuleres, at pooling af mælk i vommen, enten som et resultat af overdreven indtagelse eller funktionsfejl i spiserørsporet, fører til ruminal gæring af lactose og D-mælkesyreacidose. For nylig blev der påvist alvorlig systemisk d-mælkesyreacidose hos unge kalve, der fik 3 L/D intraruminalt mælk (79).

der findes kontrovers med hensyn til vommens evne til at absorbere lactat. Både in vitro-og in vivo-studier indikerer en høj koncentration af D-og L-lactatabsorption fra vommen (43,67,71). Ruminalepitelet udtrykker MCT-1 på både apikale og kældermembraner, som fjerner lactat og protoner fra vommen til cytosolen og ind i blodet (80). Andre undersøgelser fandt imidlertid, at hverken L – eller D-lactat absorberes fra fårens cecum eller vom (81), men snarere i tyndtarmen (42). Det blev postuleret, at lactat ikke kan absorberes gennem vommen ved pH < 4.0 (82), men dette blev ikke underbygget i en yderligere undersøgelse, der ikke fandt nogen impedans af ruminal d-lactatabsorption ved nedsat pH (83).

D-lactacidose hos diarreiske kalve.

historisk set blev acidose hos diarreiske kalve rapporteret at være forårsaget af tab af bicarbonat i fæces og ophobning af L-lactat i blodet (84). Det blev teoretiseret, at diarre-induceret dehydrering resulterede i vævshypoksi og følgelig anaerob respiration. Indtil for nylig blev l-lactat antaget at være den største organiske syre til stede i blodet af diarreiske kalve (85). Den dokumenterede forekomst af acidæmi hos velhydrerede kalve førte til undersøgelse af anden potentiel organisk syreproduktion (84,86). Det er nu kendt, at d-lactat tegner sig for 64% af den samlede stigning i organiske syrer, målt ved aniongab (87,88). Kalve kan have ekstremt høje d-lactatkoncentrationer, op til 25 mmol/L (87,88). Desuden forekommer D-lactatproduktion hovedsageligt i tyktarmen hos diarreiske kalve, hvor nogle kalve også producerer overskydende D-lactat i vommen (88). Mekanismen svarer sandsynligvis til den, der er dokumenteret for D-mælkesyreacidose i SBS hos mennesker undtagen etiologien af malabsorptionen er virusinfektionsinduceret villøs atrofi snarere end kirurgisk fjernelse af tyndtarmen. Svigt i spiserørsporet kan forekomme hos de kalve med overskydende vomfermentering; yderligere undersøgelse er nødvendig for at afklare denne mulighed. Absorptionen af D-lactat fra tarmlumen via protonafhængig MCT-1 kan forbedres på grund af den høje koncentration af protoner produceret fra overskydende bakteriel fermentering. Dette, sammen med nedsat barrierefunktion fra patogeninvasion og inflammatoriske processer, kan føre til forbedret absorption af D-lactat og det ekstremt høje blod-d-lactat, der findes i nogle diarreiske kalve. Dehydrering er også almindelig hos diarreiske kalve og kan forringe renal fjernelse af hydrogenioner fra blodet, hvilket forværrer acidæmi.

der er en mulighed, selv om det ikke er blevet beskrevet, at et lignende scenario kan forekomme i diarreiske monogastrikker, herunder mennesker. Villøs atrofi og malabsorption forekommer bestemt hos mennesker, der lider af viral diarre, men om der er tilstrækkelig gæring til at forårsage, at overskydende D-lactat akkumuleres, vides ikke. Metabolisk acidose blev identificeret i human rotaviral diarre og blev tilskrevet kulhydratmalabsorption; imidlertid blev identiteten af syrerne ikke bestemt (89).

subklinisk forhøjelse af D-lactat

Diabetes.

hos rotter øges hastigheden af D-lactatproduktion i væv med insulinuafhængig glukoseoptagelse under hyperglykæmiske tilstande (38). I denne undersøgelse havde diabetiske og sultede rotter signifikant højere koncentrationer af D-lactat i plasma, lever og skeletmuskulatur sammenlignet med raske rotter (38). Metylglyoksal koncentration var signifikant forhøjet i plasma, men deprimeret i lever og muskler hos sultede og diabetiske rotter sammenlignet med raske rotter. Christopher et al. (48) rapporterede, at øget serum D-lactat er forbundet med ketoacidose snarere end hyperglykæmi, hvilket antyder, at ketonmetabolisme af hepatiske cytokromer kan være en vigtig kilde til methylglyoksal hos diabetespatienter. Diabetespatienter har omtrent det dobbelte af blod-d-lactat (28 liter/l) koncentrationer af normale forsøgspersoner (13 liter/L) (50). Hos diabetespatienter, herunder aldosereduktase, glyoksalase i og glyoksalase II (90). Komplikationer af diabetes, herunder retinopati (91), nefropati (92) og neuropati (93) er blevet tilskrevet avancerede glyceringsprodukter, herunder methylglyoksal. Klinisk er det usandsynligt, at D-lactat spiller en vigtig rolle hos diabetespatienter, fordi plasmakoncentrationer ser ud til at være subkliniske med hensyn til neurotoksicitet eller syre-base ubalance.

infektion, iskæmi og traumatisk chok.

infektion, iskæmi og traume resulterer alle i signifikant forhøjede d-lactatkoncentrationer i blodet. De fleste af disse omstændigheder giver en D-lactatkoncentration, der ikke resulterer i acidose eller neurologiske symptomer; typisk observeres en koncentration < 1 mmol/L.

forskellige patogene bakterier producerer D-lactat, herunder Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoni og Staphylococcus aureus (94). Anvendelsen af D-lactat som markør for infektion blev foreslået i 1986 (94). Faktisk har venøs blod – d-lactatkoncentration som en forudsigelse ved diagnosen blindtarmsbetændelse en lavere falsk negativ hastighed end C-reaktivt protein eller leukocytantal (95). Plasma D-lactat er en følsom markør for tarmsvigt og endotoksæmi hos skrumpelever, sandsynligvis på grund af nedsat tarmbarrierefunktion (96). Rotter med eksperimentelt induceret K. lungebetændelse peritonitis udvikler en forbigående, men svær, D-mælkesyre acidæmi (25,6 mmol/L 6 timer efter infektion) (94). I bakteriel meningitis viste det sig imidlertid, at cerebrospinalvæske D-lactat var en dårlig indikator for infektion, selvom der forekommer små forhøjelser (97).

hos kritisk syge patienter med septisk chok resulterer intestinal iskæmi i relaterede stigninger i serum D-lactatkoncentrationer og gastrisk intramukosal CO2-partialtryk (PgCO2) (98). Der var ingen sammenhæng mellem PgCO2 og L-lactat i denne population, selv om der i en tidligere undersøgelse hos svin var hemmorhagisk shock og systemisk L-lactat relateret (99). Dyb slimhindenekrose forekom tidligt efter genoplivning, hvilket implicerede svigt i slimhindebarrieren som den sandsynlige årsag til D-lactatabsorption (100). Patienter med mesenterisk iskæmi ved laparotomi havde signifikant forhøjede d-lactatkoncentrationer sammenlignet med patienter, der blev opereret for en akut mave uden intestinal iskæmi (f.eks. pancreatitis, diverticulitis, adhæsioner, gangrenøs galdeblære); hos disse patienter er D-lactat en mere pålidelig markør for iskæmi end en fysisk undersøgelse (101).

traume kan også resultere i forhøjet serum D-lactat. Hos svin resulterer nonviscerale skudskader i høje plasmaendotoksin-og D-lactatkoncentrationer og nekrose ved ileum villus, selv i fravær af hæmoragisk chok (102). Hos rotter resulterer tarm-iskæmi, alvorlig forbrændingsskade (30% Total kropsoverfladeareal) og akut nekrotiserende pancreatitis alle i forhøjet D-lactat (op til 0,65 mmol/L) (103).

anvendelse af D-lactat som diagnostisk hjælp i klinisk praksis kræver tilgængelighed af et d-lactatassay. Generelt er dette ikke tilfældet, og når det er tilgængeligt, er teknikker ofte baseret på D-lactatdehydrogenase-analysen, som har adskillige fejlkilder og ikke er tilstrækkeligt følsom over for de mikromolære ændringer, der observeres ved infektion eller sepsis (35).

afslutningsvis har D-lactat, selvom det generelt betragtes som den “ikke-fysiologiske” isomer af lactat, en vigtig rolle i adskillige aspekter af drøvtyggere og monogastrisk metabolisme, klinisk vigtig i en række malabsorptive eller gastrointestinale overbelastningsbetingelser for næringsstoffer og kan være vigtige i nogle typer sepsis. Yderligere belysning af D-lactatmetabolisme er nødvendig, især for at identificere artsforskelle. Probiotika kan holde løfte til brug i forebyggelse eller behandling af D-lactacidose i SBS, og overfodrede eller diarreic drøvtyggere. Klinisk anvendelse af D-lactat som et diagnostisk hjælpemiddel til iskæmi eller infektion afhænger af adgang til pålidelige d-lactatassays, der i øjeblikket ikke er bredt tilgængelige på klinikker og hospitaler.

litteratur Citeret