af Kerry A. Schvarts, PharmD, CSPI
introduktion
colchicin er en bredt ordineret og effektiv medicin til behandling af gigtartritis. Planter som efterårskrokus eller Eng Safran (Colchicum autumnale) og glory lily (gloriosa superba) indeholder colchicinalkaloider. Colchicin er en mitotisk hæmmer, der afslutter celledeling og menes at have en antiinflammatorisk virkning som en hæmmer af leukocytmigration og sekretion af inflammatoriske glycoproteiner. Patienter med colchicin-toksicitet har oprindeligt gastrointestinale symptomer på kvalme, opkastning, diarre og mavesmerter. Forsinkede symptomer på colchicin-toksicitet inkluderer anfald, hjertedysrytmi, hypotension, chok, koagulopati, pancytopeni og respiratorisk, nyre-og leversvigt. Døden forekommer oftest i to perioder efter indtagelse: inden for 48 timer på grund af multiorgansvigt og efterfølgende kardiovaskulær sammenbrud eller tre til syv dage efter indtagelse på grund af sepsis.
Case præsentation
en 78 år gammel kvinde præsenteret for Akutafdelingen (ED) med en historie med kvalme, opkastning, mavesmerter og diarre i tre dage. En uge før ankomst til ED blev patienten udskrevet fra hospitalet for en ukendt sygdom. Hun var usikker på navnene på sine lægemidler, men indrømmer at have taget nogle “smertepiller.”Hendes tidligere medicinske historie er signifikant for gigt, og hun har ingen kendte lægemiddelallergier.
mens patienten i ED blev takykardisk, hypotensiv med et systolisk blodtryk på 50-60 mmHg og oplevede åndedrætsstop. Hun blev med succes genoplivet og overført til intensivafdelingen intuberet og ventileret. På grund af hendes hypotension blev hun startet med dopamin -, epinephrin-og vasopressininfusioner med følgende vitale tegn: blodtryk på 116/88 mmHg, puls på 106 slag i minuttet og temperatur på 94,4 grader. Ved fysisk undersøgelse reagerede hun ikke på smertefulde stimuli, huden var kølig og tør, og eleverne var midtposition og ikke reaktive. Tarmlyde var normale, og lungerne var klare bilateralt.
laboratorieresultater omfattede natrium 131 mekv/L, kalium 5,0 mekv/L, chlorid 91 mekv/L, kulstof 17 mekv/L, blodurinstofnitrogen 63 mg/dL, serumkreatinin 4,4 mg/dL, glucose 91 mg/dl, antal hvide blodlegemer 1700 celler/mcL, hæmoglobin 13,1 g/dL, blodplader rapporteret som klumpede, CPK 834 IE/L, CK-MB 13,6 IE/L, troponin < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 g/dL, blodplader 93.000 / cmm, PT 19 sekunder, PTT 39,5 sekunder, INR 1,9 og CPK 2983.
yderligere historie afslørede, at patienten var blevet udskrevet fra hospitalet for en uge siden efter en episode af akut gigtartritis, som hun fik ordineret colchicin 0, 6 mg to gange dagligt. Den samlede mængde colchicin indtaget ugen før ankomst til ED var ikke tilgængelig. Efter flere hjertestop trak familien ventilationsstøtte tilbage.
spørgsmål
- hvilke tegn, symptomer og historie skal hæve en klinikers indeks for mistanke om colchicin toksicitet i dette tilfælde?
- var de tegn og symptomer, denne patient oplevede, i overensstemmelse med de forskellige faser af colchicin toksicitet?
- er der en modgift til rådighed for colchicinforgiftning?
Epidemiologi
den primære anvendelse af colchicin er til forebyggelse og behandling af smertefulde forværringer af gigtartritis. Mere end to millioner amerikanere lider af gigt, og risikofaktorer inkluderer familiehistorie, fedme og regelmæssigt forbrug af alkoholholdige drikkevarer. Gigt skyldes øgede niveauer af urat og urinsyre oftest på grund af nedsat renal eliminering. Selvom patienter kan have høje uratniveauer i mange år, er starten på episoder med akut gigtartritis typisk efter tredive år. Lægemiddelinduceret gigt kan skyldes diuretika, cyclosporin, niacin eller levodopa, da alle disse midler vides at nedsætte urateliminering. Overskydende urat resulterer i aflejring af urinsyrekrystaller i led og synovialvæske. Dette stimulerer mobilisering af polymorfonukleære (PMN) leukocytter og andre inflammatoriske mediatorer til de berørte led, oftest storetåen eller albuen, hvilket resulterer i svær smerte, hævelse og en episode af gigt.
til behandling af gigt er den anbefalede dosis colchicin 0,5 til1, 2 mg oralt ved symptomdebut efterfulgt af 0,5-0,6 mg hver anden time, indtil smerter er lettet eller kvalme, opkastning eller diarre udvikler sig. Symptomerne aftager generelt inden for tolv timer og forsvinder inden for 48-72 timer. Colchicin fås også i en intravenøs formulering givet som 2 mg ved symptomdebut, derefter 0, 5 mg hver sjette time indtil symptomforbedring op til en maksimal dosis på 4 mg i en 24-timers periode. I år 2000 resulterede fejlmærkning af IV colchicin som 0,5 mg/mL i stedet for 5 mg/mL i to tilfælde af signifikant og langvarig multiorgan-toksicitet. For patienter, der oplever hyppige episoder med gigtartrit, er den anbefalede profylaksedosis op til 2 mg oralt dagligt i delt dosering to til tre gange om dagen.
Colchicinalkaloider findes i planterne Colchicum autumnale (efterårskrokus, også kendt som Eng Safran) og Gloriosa superba (glory lily). Mindre toksicitet rapporteres fra colchicinholdige planter end fra medicinen. Efterårskrokus og Eng Safran er hjemmehørende i England, Europa og Afrika, men dyrkes i hele USA og Canada. Frøene kan indeholde op til 0.8% colchicin, corm (stilk) op til 0,6% og blomster 0,1%. Colchicin toksicitet kan skyldes indtagelse af tørret plantemateriale samt. Glory lily kan dyrkes i USA, men er hjemmehørende i Afrika og tropisk Asien. Knoldene indeholder ca. 6 mg colchicin pr.10 gram knold.
Patofysiologi
Colchicins effektivitet til behandling af gigt skyldes dets evne til at nedsætte responsen af granulocytter og andre inflammatoriske celler. Colchicin nedsætter ikke uratproduktionen, øger udskillelsen af renal urat eller har nogen smertestillende egenskaber. Colchicin hæmmer celledeling tidligt i metafase ved at interferere med mitotiske spindler og sol-gel-transformation i delende og ikke-delende celler. Dette hæmmer leukocytternes bevægelighed, metabolisme og kemotaktiske evne og resulterer til sidst i celledød. Colchicin har også vist sig at reducere niveauer af inflammatoriske mediatorer, såsom histamin, for yderligere at mindske den smertefulde inflammatoriske respons på urinsyre krystalaflejring. De anti-mitotiske virkninger af colchicin er ikke specifikke for granulocytter og påvirker alle cellelinjer, hvilket resulterer i multiorgantoksicitet. Dødeligheden for colchicintoksicitet estimeres til ti procent ved indtagelse på mere end 0,5 mg/kg og kan være op til 100% ved indtagelse på mere end 0,8 mg/kg.
klinisk præsentation
der er tidlige og sene faser af colchicin toksicitet. Som en mitotisk hæmmer ses colchicins toksiske virkninger først i de hurtigt prolifererende celler i mave-tarmepitelet. Inden for to til tolv timer efter indtagelse eller administration af IV colchicin kan kvalme, mavesmerter, opkastning og diarre, der resulterer i betydelige væsketab, ses. Elektrolyt ubalance og hypotension kan forekomme.
Multiorgan-svigt følger den indledende fase af colchicinforgiftning og forekommer generelt inden for otte til 72 timer efter indtagelse. Chok, delirium, krampeanfald, myokardieinfarkt, hjertedysrytmi, lungeødem, rhabdomyholyse, koagulopati, acidose, stigende lammelse, lever-og nyresvigt er alle blevet rapporteret. Pancytopeni udvikler sig med hvide blodlegemer nadirs og efterfølgende sepsis fra tre til syv dage efter de første symptomer. Patienter kommer sig typisk ikke efter signifikant toksicitet før syv til ti dage efter indtagelse.
sensoriske og motoriske neuromyopatier, parethesier og andre neurologiske toksiciteter er alle rapporteret efter bedring fra anden fase af colchicinforgiftning. I nogle tilfælde har disse symptomer varet længere end et år.
diagnose
en diagnose af colchicinforgiftning bør mistænkes hos patienter over tredive med en historie med gigt eller gigt, der præsenterer tidlige gastrointestinale symptomer på kvalme, opkast og diarre eller multisystemfejl, der antyder en sen præsentation. Mange klinikere ordinere colchicin, der skal tages, indtil gigt løser eller symptomer på kvalme, opkastning og diarre udvikle. Denne anbefaling kan resultere i utilsigtet overdosering, og i kombination med colchicins mangel på smertestillende egenskaber og den potentielle 12 timers forsinkelse i lindring af gigt-symptomer, søger mange patienter muligvis ikke behandling, før der udvikles signifikant organtoksicitet.
laboratorieværdier, der er nyttige til diagnose og håndtering af colchicinforgiftning, inkluderer elektrolytter, blodurinstofnitrogen, serumkreatinin, glukose og komplet blodtælling (CBC) med differentiel. Hvis der udvikles signifikant multisystemtoksicitet, skal arterielle blodgasser, elektrokardiogram, koagulationspanel, leverfunktionstest, kreatinfosfokinase (CPK), troponin og urinalyse overvåges. Asymptomatiske patienter bør observeres i mindst otte timer for udvikling af opkastning, diarre og andre indledende gastrointestinale symptomer. Enhver symptomatisk patient med mistanke om colchicinforgiftning skal placeres på kontinuerlig kardiovaskulær overvågning indtil symptomernes opløsning på grund af potentialet for signifikant multiorgan-toksicitet, herunder hjertedysrytmier. Patienter, der kommer sig efter initial colchicin-toksicitet, skal overvåges for tegn og symptomer på infektion og kan have brug for en CBC tre til syv dage efter indtagelse på grund af muligheden for forsinket pancytopeni.
behandling
selvom trækul potentielt er gavnligt til at forhindre colchicinabsorption og signifikant enterohepatisk recirkulation, er det af begrænset nytte på grund af indledende symptomer på kvalme, opkast og hæmoragisk gastritis. Colchicin har hurtig og fremragende absorption, og medmindre trækul gives inden begyndelsen af gastrointestinal toksicitet, kan dets anvendelse forværre symptomerne og være af begrænset fordel. På grund af colchicins omfattende distributionsvolumen og fremragende vævsbinding fjerner hæmodialyse og hæmoperfusion ikke lægemidlet effektivt og anbefales ikke, medmindre det bruges som en støttende foranstaltning til patienter i nyresvigt.
aggressiv understøttende pleje er kritisk i behandlingen af colchicin-forgiftede patienter. Tidlig væskeoplivning og korrektion af elektrolytabnormiteter er afgørende. Hjertearytmier, myokardieinfarkt, krampeanfald, infektioner, koagulopati, rabdomyolyse, nyresvigt og hypotension bør behandles symptomatisk, hvis de opstår. Ventilatorstøtte og blodprodukttransfusioner er ofte nødvendige hos patienten, der er alvorligt forgiftet af colchicin. Patienter, der udvikler knoglemarvssuppression, skal tages neutropeniske forholdsregler. Kolonistimulerende faktorer såsom G-CSF er blevet anvendt til behandling af colchicin-induceret leukopeni. I Europa blev en eksperimentel colchicin Fab-antistofopløsning anvendt til behandling af patienter med svær colchicinforgiftning, men dette produkt er i øjeblikket ikke kommercielt tilgængeligt i Europa eller USA.
diskussion af sagsspørgsmål
- hvilke indledende tegn, symptomer og historie skal hæve en klinikers indeks for mistanke om colchicin toksicitet i dette tilfælde?
vedvarende kvalme, mavesmerter, opkastning og diarre hos en patient med en historie med arthritis bør straks lede klinikeren til at overveje colchicinforgiftning i differentialdiagnosen. - var de tegn og symptomer, denne patient oplevede, i overensstemmelse med de forskellige faser af colchicin toksicitet?
indledende gastrointestinale symptomer efterfulgt af hypotension og derefter kardiovaskulær kollaps og neutropeni er i overensstemmelse med colchicinforgiftning. - er der en modgift til rådighed for colchicinforgiftning?
der findes ingen kommercielt tilgængelig antidot. Aggressiv understøttende pleje er behandlingen af colchicinforgiftning.
