undersøgelse
undersøgelser hos patienter med et klinisk billede, der tyder på en distal myopati, bør først rettes mod at bekræfte tilstedeværelsen af en underliggende myopatisk proces og udelukke en primær neurogen lidelse, såsom en motorisk neuropati eller neuronopati eller andre mere specifikke former for myopati (tabel 2), og derefter for at definere den særlige form for distal myopati.
se denne tabel:
- Vis inline
- Vis popup
tabel 2
differentiel diagnose af distale myopatier
kreatinkinase
serumkreatinkinasekoncentrationen kan være nyttig, hvis den øges, men den kan være normal eller kun let hævet i nogle former for distal myopati (tabel 1). De højeste koncentrationer findes i Miyoshi-formen, hvor op til 100 gange stigninger kan forekomme.5kreatin kinase koncentrationer på op til fem gange den normale øvre grænse er blevet rapporteret i Nonaka og Markesbery-Griggs Sorter.34
elektromyografi
elektromyografiske undersøgelser tillader bekræftelse af en primær myopatisk lidelse og udelukkelse af en myotonisk lidelse og af neurogene tilstande såsom motoriske neuropatier og neuronopatier. Nålundersøgelse viser den karakteristiske tidlige rekruttering, lav amplitude, kortvarige motorenhedspotentialer, især i de hårdest ramte muskler, men også i muskler, der kan være normale klinisk, hvilket indikerer den diffuse karakter af den myopatiske proces. Spontan aktivitet såsom fibrillationspotentialer og positive bølger kan findes i en hvilken som helst af formerne for distal myopati og kan være fremtrædende især i de mere hårdt ramte muskler.15 disse fund kan være relateret til funktionel denervering af muskelfibre, der gennemgår segmental nekrose eller degeneration (MyoGen denervering). Konstateringen af øget jitter og blokering og øget fibertæthed i nogle tilfælde af Laing myopati ( FL Mastaglia, upublicerede observationer) er også kompatibel med en proces med denervering og reinnervering af muskelfibre som et resultat af terminal spiring af motoraksoner30 med resulterende ombygning af motorenhedens arkitektur, som det forekommer i andre former for muskeldystrofi.31 muligheden for, at der i visse former for distal myopati er primær involvering af motoriske nerveterminaler, kan imidlertid ikke udelukkes, især i den Velanderform, hvor der er fundet ændringer i sensorisk og autonom nervefunktion og en reduktion i antallet af myeliniserede fibre i sural nerven.14
muskelbiopsi
en biopsi er indiceret i sporadiske eller familiære tilfælde, hvor diagnosen ikke er etableret og tillader udelukkelse af andre myopatier med karakteristiske histologiske ændringer såsom mitokondriel myopati, glykogen, lipid eller desmin-opbevaringsmyopatier, medfødte myopatier såsom nemalin eller kernemyopatier og inklusionskropsmyositis samt kroniske neurogene lidelser (tabel 2).
de distale myopatier falder bredt i to grupper med hensyn til histologiske ændringer: for det første dem, hvor de største ændringer omfatter muskelfibernekrose og regenerering med dystrofiske ændringer af variabel grad, som i Miyoshi og Markesbery-Griggs sorter35; og for det andet dem, der er kendetegnet ved tilstedeværelsen i muskelfibre af kantede vakuoler og tubulo-filamentøse indeslutninger af den type, der findes i inklusionslegemets myositis og de arvelige inklusionslegememyopatier. Sidstnævnte fund blev først anerkendt som det histologiske kendetegn for den autosomale recessive japanske form for distal myopati (Nonaka)432, men er siden også fundet i de skandinaviske former1014, men ikke til dato i Laing myopati.7 rimmede vakuoler og 16-18 nm filamentøse indeslutninger er også rapporteret i tilfælde af recessiv oculopharyngodistal myopati, men de 8, 5 nm intranukleære indeslutninger, som karakteristisk findes i oculopharyngeal muskeldystrofi, var ikke til stede i disse tilfælde.33
rimmede vakuoler findes mere sandsynligt i klinisk påvirkede distale lemmemuskler, såsom de forreste tibiale muskler, og kan være fraværende i proksimale muskler, såsom vastus lateralis. Den mest passende muskel til biopsi er derfor en af kalv-eller underarmsforlængermusklerne, forudsat at den ikke er for alvorligt atrofieret, i hvilket tilfælde biopsien kan vise lidt eller intet resterende muskelvæv og kan være ufattelig. Magnetisk resonansbilleddannelse eller CT har efter vores erfaring været nyttig til vurdering af graden af involvering af kalv-og underarmsmusklerne og kan være nyttig til valg af en muskel til biopsi. Hvis de distale muskler påvirkes for hårdt, foretrækkes det frem for biopsi af en proksimal muskel, såsom vastus lateralis, rectus femoris eller biceps brachii
molekylærgenetiske undersøgelser
Koblingsundersøgelser
siden 1995 er gener for hver af de seks vigtigste anerkendte former for de distale myopatier blevet lokaliseret i det humane genom (tabel 1). Disse inkluderer distal myopati fra barndommen (MPD1) til 14K,7 Miyoshi myopati til 2p12–14,8 Nonaka myopati (distal myopati med kantede vakuoler) til 9p1-1K,9 tibial muskeldystrofi (udd myopati) til 2k31,34 og Velander distal myopati til 2p13.35 derudover er Markesbery-Griggs distal myopati blevet kortlagt til det samme sted som Udd tibial muskeldystrofi3637 og dermed de to lidelser er sandsynligvis alleliske, hvor det åbenlyse KANDIDATGEN i bindingsregionen er genet for det gigantiske muskelproteintitin.34 Nonaka myopati er linket9 til en lignende region af kromosom 9 som arvelig inklusionskropsmyopati med kvadricepsbesparende (hIBM)38, og disse to lidelser er derfor sandsynligvis også alleliske. Loci for Miyoshi og Miyoshi myopati er meget tæt, og disse to tilstande kan også være alleliske på trods af deres meget forskellige kliniske og patologiske fænotyper. Genetisk heterogenitet er blevet etableret for Miyoshi myopati fænotype.39Linssen et al39 viste, at nogle familier med en Miyoshi-fænotype ikke viste binding til det kendte kromosom 2-genregion. De viste sandsynlig kobling til en 23 cM region på kromosom 10 mellem markørerne D10S189 og D10S1423 i to af disse familier. Forbindelsen var imidlertid ikke signifikant (LOD 2.57) på grund af familiernes lille størrelse. Forfatterne foreslog også, at der kan være et tredje locus for Miyoshi-fænotypen, da en af deres fire familier ikke viste binding til hverken kromosom 2 eller kromosom 10 loci.39
der har ikke været nogen offentliggjorte koblingsundersøgelser hos familier med oculopharyngodistal myopati. Imidlertid, kobling til 5k31 er for nylig blevet demonstreret i en familie med dominerende transmitteret distal myopati forbundet med stemmebånd og svælg svaghed, men uden involvering af de okulære muskler.40
der er stadig nogle distale myopati-familier, som ikke er knyttet til nogen af de kendte loci.41 det åbenlyse forhold mellem de distale myopatier og arvelige inklusionskropsmyopatier (hIBM) betyder, at alle loci, der er identificeret for hIBM, også skal screenes for binding i distale myopati-familier, der ikke viser binding til de andre kendte loci. Nogle af disse hIBM loci kan virke usandsynlige kandidater—for eksempel det nyligt beskrevne locus for autosomal dominerende myopati med medfødte ledkontrakturer, oftalmoplegi og kantede vakuoler42-da det kliniske billede, der inkluderer proksimal svaghed, er så forskelligt fra de klassiske distale myopatier. Imidlertid vil den pleiotropiske natur af dysferlinfænotypen og kromosomet 2k (Udd/Markesbery/Griggs) fænotype antyde, at flere fænotyper også kan være forbundet med andre distale myopati/hIBM loci.
da de ansvarlige gener endnu ikke er identificeret i de fleste af de distale myopatier, er det kun koblingsundersøgelser for de kendte dominerende og recessive distale myopati loci er i øjeblikket mulige for disse tilstande i nye familier. Betydelig kobling kræver et rimeligt stort antal berørte medlemmer i dominerende og recessive familier: større end 10 for “en kun påvirket” analyse i dominerende sygdom, og enlige familier, der adskiller recessiv sygdom, vil sandsynligvis ikke producere en betydelig LOD-score, medmindre der er betydelig sammenfald. Derfor er det sandsynligt, at de fleste individuelle familier ikke vil være store nok til at generere en signifikant LOD-score, og det vil kun være muligt at vise, at sammenkobling er kompatibel med den klinisk diagnosticerede sygdom i de fleste familier.
mutationsanalyse
på nuværende tidspunkt kan kun dysferlin-genet screenes for mutationer. Før man påbegynder mutationsanalyse hos enhver patient med en Miyoshi-fænotype, ville den identificerede genetiske heterogenitet i Miyoshi myopathy39 imidlertid kræve koblingsanalyse for kromosom 2p dysferlin locus. Dysferlin-genet er stort, bestående af 55 eksoner, et cDNA på 6,9 kb, og mutationer fordeles langs længden af cDNA uden nogen tilsyneladende hotspots af mutation endnu identificeret.1213 selvom alle tilfælde forbundet med mutationer af dysferlin-genet viser forhøjede kreatinkinasekoncentrationer, er de kliniske fænotyper meget variable. For det meste er der fremherskende kalvesvaghed, men i nogle tilfælde påvirkes de forreste tibiale muskler hårdere. I betragtning af denne variation i fænotype kan det være rimeligt at screene alle patienter med en høj kreatinkinasekoncentration for dysferlin-genmutationer uanset den distale myopati-fænotype.
det muterede gen, der er ansvarligt for Laing-myopati, er endnu ikke identificeret. Selvom koblingsregionen på 14k 11.2-13. kvartal vides at omfatte oculopharyngeal dystrophy locus, hverken triplet-gentagelsesudvidelsen i PABP2-genet, der er forbundet med oculopharyngeal dystrophy43 eller en punktmutation i genet er blevet identificeret i Laing myopati (NG Laing, upublicerede observationer). Tilsvarende er mutationer ikke fundet i PAB2-genet i japanske tilfælde af oculopharyngodistal myopati ( i Nonaka, upublicerede observationer).
i sidste ende, som det er sket i ekstremitetsdystrofier,skal 44, når de ansvarlige gener er identificeret molekylær diagnose af de distale myopatier, i høj grad hjælpes af immunhistokemiske undersøgelser ved anvendelse af antistoffer mod genprodukterne.
fremtidige undersøgelser
fordelingen af berørte muskler er meget ens i Laing og udd/Markesbery/Griggs myopatier på trods af forskellen i begyndelsesalder. Det vil være interessant at se i fremtiden, om proteinerne muteret i disse og de andre distale myopatier interagerer, ligesom så mange af proteinerne muteret eller mangler i muskeldystrofierne interagerer.45 tohybridundersøgelser med dysferlin kan hjælpe med at identificere andre distale myopati-gener, hvis dette er tilfældet.
