e-vitaminbehandling til patienter med Nonalcoholic Steatohepatitis
Jhonathan Ferney V M. (1), Gustavo Amador Crespo H. (1), Juan Carlos Restrepo G. MD. Esp, MSc, PhD. (2)
(1) Medicinsk Studerende ved Det Medicinske Fakultet ved Universidad de Antiokia i Medell Kurtn, Colombia.
(2) lektor ved Institut for Intern Medicin og Gastrohepatologigruppen ved Universidad de Antiokia og hepatolog ved hospitalet Pablo Tobristn Uribe i Medell-gruppen, Colombia. [email protected]
modtaget: 12-02-14 accepteret: 05-11-14
abstrakt
ikke-alkoholisk Steatohepatitis (NASH) karakteriseres histologisk ved ballondannelse af hepatocytter, lobulær inflammation og steatose. Hvis denne diagnose mistænkes, er det vigtigt at udelukke andre årsager til leverskade, især overdreven forbrug af alkohol. Ikke desto mindre er en biopsi til dato den eneste tilgængelige metode til at bekræfte diagnosen. E-Vitamin bør betragtes som en førstelinjebehandling til behandling af denne sygdom, fordi flere kliniske undersøgelser har vist, at en dosis på 800 UI/dag forbedrer histologien hos ikke-diabetiske voksne, der lider af NASH, selv når der ikke er nogen signifikant indvirkning på fibrose. Disse resultater blev bekræftet af biopsier. På trods af de påviste fordele ved brugen af dette lægemiddel er det vigtigt at være opmærksom på, at dets anvendelse ikke kan erstatte ændringer i diæt og motion, men snarere bør ses som et supplement til disse foranstaltninger.
nøgleord
ikke-alkoholisk steatohepatitis, E-vitamin, oksidativ stress.
introduktion
NASH er histologisk karakteriseret ved ballondannelse af hepatocytter, lobulær inflammation og steatose (1, 2). I øjeblikket kan NASH kun diagnosticeres gennem en leverbiopsi, som er den diagnostiske guldstandard. Det giver også information om tilstedeværelsen og graden af betændelse, nekrose og fibrose, som alle er vigtige for at fastslå patientens prognose (2-5). Forskellene mellem NASH og alkoholisk steatohepatitis er mikroskopisk små, hvilket gør det vanskeligt at histologisk skelne mellem dem. Af denne grund er det vigtigt at indhente oplysninger fra patienten om hans eller hendes drikkevaner (4).
NASH er en del af en meget bredere enhed kaldet NAFLD (ikke-alkoholisk fedtleversygdom), som inkluderer de tidlige stadier af leversteatose: steatose uden betændelse og steatose med mild betændelse. I sidste ende udvikler NAFLD sig til den karakteristiske inflammatoriske tilstand af NASH, der udvikler sig til fibrose og endelig cirrose (1, 2, 5). Det er endnu ikke helt klart, at individer udvikler sig fra simpel steatose til inflammatorisk tilstand. Interaktioner mellem genetisk modtagelighed, stofskifteforstyrrelser og iltningsspænding er de vigtigste faktorer (6, 7).
NAFLD er den mest udbredte leversygdom på verdensplan (2, 4, 6). Forekomsten af NAFLD anslås at være fra 20% til 30%, og forekomsten af NASH menes at være fra 2% til 3% i den generelle befolkning i den vestlige verden (8).
på grund af dets antioksidantegenskaber er E-vitamin blevet anbefalet i de nuværende amerikanske retningslinjer for behandling af NASH. “E-vitamin (Kurt-tocopherol) administreret i daglig dosis på 800 IE / dag forbedrer leverhistologi hos ikke-diabetiske voksne med biopsibevist NASH” dette undgår ikke vigtigheden af intervention i patientens livsstil og diæt som en del grundlæggende behandling for patienter med NASH (9, 10). I denne artikel gennemgår vi Nash ‘s patofysiologi med vægt på vitamin E’ s rolle i behandlingen af patienter med denne sygdom.
patofysiologi
mens patogenesen af NASH endnu ikke er helt klar, er den bedst accepterede hypotese, der hidtil er foreslået for at forklare begivenhederne, der fører op til steatose og efterfølgende til steatohepatitis, “to-hit” teorien. Det første hit i starten af denne sygdom er fedtoverbelastning (11, 12). En stillesiddende livsstil, genetiske faktorer og øget kalorieindtag gør individer mere modtagelige for udviklingen af insulinresistens og hyperinsulinæmi, hvilket fører til en stigning i leverlipidsyntese og frigivelse af frie fedtsyrer fra fedtvæv. Hvis leveren opretholdes i denne tilstand, bliver den ude af stand til at metabolisere alle de fedtsyrer, den producerer, og som fjernes fra kredsløbet. Denne tilstand fører til sidst til det andet hit, som er hepatisk steatose og oksidativ stress (4, 5, 13).
Oksidativ stress er en ubalance, der favoriserer antioksidanter frem for antioksidanter (3). Under hepatisk steatose indtræder hepatocytter en hypermetabolisk tilstand, der fører til øget produktion af frie radikaler i celleorganeller (13). Stigende mængder af reaktive iltarter (ROS) i hepatocytter fører til lipidforgiftning, som er en reaktion, der giver en kontinuerlig forsyning af yderligere frie radikaler med potentielt ødelæggende virkninger (14, 15).
et antioksidant er E-vitamin (tocopherol), som reagerer med lipidperoksider for at reducere dem mod fedtsyrer. De danner den relativt stabile radikale tocopheroksyl, der vedvarer længe nok til at passere tilbage til tocopherol ved hjælp af en reaktion med C-vitamin på celleoverfladen (12). På grund af denne funktion er E-vitamin blevet overvejet til brug som behandling for patienter med NASH (13, 16).
manifestationer og diagnose
NAFLD er et almindeligt syndrom, der spænder fra simpel steatose til steatohepatitis (NASH) med efterfølgende fibrose og cirrose (5). Selvom de fleste patienter ved diagnosen er asymptomatiske, kan nogle patienter, især børn, klage over træthed og ubehag. Ubehag i højre øvre kvadrant i maven, mistanke på grund af øgede niveauer af aminotransferaser og en abdominal ultralyd med en lys leversygdom er alle tegn på denne sygdom. Fedme, diabetes og dyslipidæmi bør også tages i betragtning under evalueringen af tilstande, der kan være forbundet med NAFLD og NASH (5, 17).
under den diagnostiske evaluering bør andre almindelige årsager til leversygdom udelukkes, men i sidste ende er en leverbiopsi den eneste tilgængelige metode til at bekræfte diagnosen. Det er også vigtigt at definere patientens prognose (tabel 1) (3, 4). På trods af sin store kliniske værdi er en biopsi dyr og fører til en lille stigning i sygelighed og resulterer i sjældne tilfælde i dødelighed. Dette værktøj bør kun overvejes for patienter, for hvilke der er mistanke om tilstedeværelse af ikke-alkoholisk hepatisk steatose, der har høj risiko for steatohepatitis og avanceret fibrose (fedme, type II diabetes mellitus, dyslipidæmi og metabolisk syndrom) og i tilfælde af usikker diagnose (3, 9).
rolle af E-VITAMIN i behandlingen af ikke-alkoholisk STEATOHEPATITIS
på nuværende tidspunkt er der ingen effektiv behandling for NASH. Ikke desto mindre har der i betragtning af den vigtige rolle, som E-vitamin spiller som en antioksidant faktor, været flere kliniske forsøg for at demonstrere dets fordele i den kliniske og histopatologiske udvikling af denne sygdom (tabel 2).
blandt disse er pivens-studiet (E-vitamin versus placebo til behandling af ikke-diabetespatienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis). Dette var en multicenter, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse, hvor histologisk forbedring blev evalueret hos 247 ikke-diabetiske og ikke-cirrotiske patienter, der havde NASH. Patienterne fik tilfældigt tildelt en daglig dosis (80 patienter), E-vitamin (84 patienter) eller placebo (83 patienter) i seksoghalvfems uger (18). Denne undersøgelse viste, at 43% af de patienter, der fik E-vitamin (P = 0,001), forbedrede sig mod 34% af dem, der fik placebo (P = 0,04) og 19% af dem, der fik placebo. Forskellen mellem forbedringsraterne for E-Vitamin og placebo var ikke statistisk signifikant, mens forskellen mellem forbedringsraterne for E-vitamin og placebo var. Ikke desto mindre var begge lægemidler forbundet med forbedring af aminotransferaseniveauer, reduktion i steatose og lobulær inflammation, men ingen af dem resulterede i en forbedring af fibrose. Den samme undersøgelse viste, at efter behandling med E-vitamin blev suspenderet aminotransferase niveauer steg, hvilket indikerer, at ubestemt administration af behandlingen kan være nødvendig. Derudover blev der ikke fundet nogen signifikante forskelle mellem de negative virkninger af E-vitamin og de negative virkninger af placebo (19).
en revurdering af PIVENS-forsøget af Hoofnagle et al. fokuseret på respons af serum ALT hos patienter, der fik E-vitamin eller placebo og på sammenhængen mellem dette respons og de indledende kliniske, histologiske ændringer og interaktioner med ændringer i kropsvægt. De fandt ud af, at ændringer i ALT var mere almindelige blandt dem, der fik E-vitamin (48%) end hos dem, der fik placebo (16%; p <0,001). Blandt gruppen, der fik E-vitamin, var ALT-respons forbundet med nedsat aktivitet af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), men der var ingen forbedring i fibrose efter afslutningen af behandlingen efter 96 uger. Alat-niveauerne steg i e-vitamingruppen efter endt administration, men steg ikke i placebogruppen efter endt administration. Begge behandlingsgrupper havde næsten identiske alat-niveauer i uge 120. Disse resultater svarer til dem, der er vist i den fulde kohorte af hovedpublikationen af PIVENS-forsøget. Desuden viste resultaterne, at vægttab (2 kg eller mere) også er forbundet med ALT-respons, med forbedret NAFLD (<0,001) og forbedret fibrose (p <0,02), men E-vitamin havde større virkninger på NAFLD uafhængigt af ændringer i kropsvægt. Endelig skal det bemærkes, at virkningerne af E-vitamin og vægttab på ALT-respons og histologi er uafhængige, hvilket betyder, at selv de patienter, der taber sig, ville have gavn af terapi med E-vitamin (20).
forsøget TONIC (Treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children) var et andet multicenter, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie. Det omfattede 173 patienter, der var mellem otte og sytten år. Patienterne fik tilfældigt tildelt E-vitamin (58 patienter), metformin (57 patienter) eller placebo (58 patienter) i 96 uger. Doser var 400 IE to gange dagligt for E-vitamin og 500 mg to gange dagligt for metformin (21). Ingen af stofferne var bedre end placebo for at opnå enten vedvarende reduktioner på mindst 50% i baseline alat-niveauer eller vedvarende alat-niveauer på 40 E/L eller derunder. Der blev foretaget målinger hver 12. uge fra uge 48 til uge 96. Denne undersøgelse fandt også, at opløsningen af NASH var signifikant højere i gruppen af patienter behandlet med E-Vitamin end i placebogruppen. Dette resultat blev tilskrevet det signifikante fald i hepatocellulær ballondannelse, der blev fundet hos patienter behandlet med vitamin E. Dette svarer til PIVENS’ resultater, selvom TONIC-forsøget ikke så på nedsat hepatocellulær ballondannelse som et primært resultat på grund af de histopatologiske forskelle mellem NALFD hos pædiatriske patienter og voksne. TONIC-undersøgelsen fandt ingen forbedring i fibrose (22).
forud for disse to store studier havde der været andre mindre studier, som havde resultater med store forskelle i de primære resultater evalueret. Ud over meget mindre populationer havde disse undersøgelser mindre overvågningstid, og nogle af dem blev ikke kontrolleret med placebogrupper.
en undersøgelse fra 2007. så på effekten af E-vitamin på ni patienter, hvis diagnoser af NASH var blevet verificeret ved biopsi. Undersøgelsen evaluerede effekten af E-vitamin på peroksisom proliferator-aktiveret receptor gamma (PPARG) og på insulinresistens. Patienterne fik 800 mg E-vitamin dagligt i 24 uger. Før behandlingen begyndte, blev patienternes lever evalueret biokemisk og histologisk. Disse evalueringer blev gentaget, efter at behandlingen var afsluttet. Ved udgangen af de 24 uger blev der fundet statistisk signifikante fald i AST, ALT og steatose, men der blev ikke fundet histologiske ændringer i niveauet af inflammation og fibrose. Ingen patient oplevede bivirkninger ved denne dosis af E-vitamin (23).
Vajro, et al. (2004) gennemførte en undersøgelse af en gruppe på 28 børn med fedmerelateret leverdysfunktion. Patienterne blev opdelt i to grupper. Den gennemsnitlige alder for Gruppe En var 9,88 (+/- 3,97) år, og for gruppe to var 10,7 (+/- 3,45). Patienterne blev evalueret for at afgøre, om der var nogen gavnlige virkninger af e-vitaminbehandling på vægttab, transaminaseniveauer og steatose målt ved hjælp af ultralyd. Børnene inkluderet i denne undersøgelse havde alle kronisk hypertransaminasæmi (AST-eller ALT-niveauer 1,5 gange over den normale værdi i mere end 6 måneder) og tegn på steatose i ultralyd. Undersøgelsen havde et enkeltblindt design, hvor patienter blev randomiseret til en af to grupper: Gruppe 1 (placebo plus diæt) og gruppe 2 (vitamin E + diæt). Senere blev hver gruppe opdelt afhængigt af patientens overholdelse af behandlingen. Gruppe 1 blev opdelt i undergruppe 1a for dem, der overholdt kosten og undergruppe 1b for dem, der ikke havde overholdt. Gruppe 2 blev opdelt i undergruppe 2a for dem, der havde overholdt vitamin E-Terapi og undergruppe 2b for dem, der ikke havde overholdt vitamin E-terapi. Undergruppe 2a blev yderligere opdelt i undergruppe 2A1 for dem, der ikke overholdt kosten og undergruppe 2A2 for dem, der overholdt kosten. Undersøgelsen viste, at 400 mg/dag dosis af E-vitamin producerede signifikante fald i ALT-værdier for patienter i undergruppe 2A, der nærmede sig normalisering uafhængigt af eventuelle ændringer i vægt. På den anden side opnåede de patienter, der opnåede høje serumniveauer af E-vitamin og også tabte vægt, alt normalisering og remission af steatose. Desuden viste en sammenligning mellem undergruppe 1A, der kun overholdt diæt, og undergruppe 2A1, der kun overholdt e-vitaminbehandling, at begge grupper af patienter havde nedsat alat-niveauer efter to måneders overvågning, men at der var et større fald i undergruppe 1a (kun overholdt diæt) end i undergruppe 2A1 (kun overholdt E-vitamin) efter fem måneders overvågning. Alle tegn på steatose forsvandt fra ultralydsbilleder i undergruppe 2A2-gruppe, der tabte sig under behandling med 400 mg vitamin E. Disse resultater fremhæver vigtigheden af at fremme sund kost som en af de største behandlingsinterventioner for patienter med NASH, men vi må også bemærke, at mange patienter ikke overholder diætregimer, der fører til svigt i interventionen. Dette understreger vigtigheden af at bruge antioksidanter som E-vitamin som en god alternativ terapi til disse patienter (24).
en pilotundersøgelse af Kugelmas, et al. (2003) evaluerede virkningerne af trin 1 i American Heart Association diæt kombineret med øget aerob træning med og uden daglig administration af E-vitamin på profilerne af cytokiner (TNF alpha, IL-8, IL -6) og niveauer af leversymer hos 16 patienter mellem 18 og 65 år med biopsi bevist NASH. Dette var en enkeltblind undersøgelse, hvor patienter tilfældigt blev tildelt til at modtage 800 IE E-vitamin dagligt. Patienter, der ikke modtog E-vitamin, fik placebo. Testen blev udført over en periode på 12 uger. Cytokinværdierne faldt ikke signifikant med vægttab med eller uden administration af E-vitamin under undersøgelsen. Livsstilsændringerne var forbundet med forbedringer i lever og plasmakolesterol hos patienter med NASH, mens doseringen af E-vitamin, der blev anvendt i denne undersøgelse, ikke viste nogen yderligere fordel. Dette resultat kan skyldes lille prøvestørrelse, den korte opfølgningstid eller den anvendte dosis af E-vitamin (25, 26).
en gennemgang offentliggjort i November 2013 om aktuelt tilgængelige muligheder for behandling af patienter med NASH anerkendte den nuværende anbefaling om brugen af E-vitamin som førstelinjebehandling hos patienter med NASH bekræftet af biopsi, der ikke er cirrotisk, og som ikke har diabetes, men fremhævede også det faktum, at denne terapi kun har vist en betydelig fordel hos mindre end halvdelen af patienterne. Af denne grund konkluderede gennemgangen, at fremtidige behandlingsstrategier bør baseres på patogene sygdomsveje, hvis der nogensinde vil blive udviklet en effektiv behandling af patienter med NASH (27).
Ji H-F et al. gennemført en metaanalyse for at evaluere effekten af E-vitamin på faldende aminotransferaser hos patienter med NAFLD, NASH og kronisk hepatitis C (CHC). De fire undersøgelser, de kiggede på, omfattede patienter med NASH, der modtog vitamin E-tilskud. Undersøgelserne omfattede TONIC-og PIVENS-forsøgene. De fandt ud af, at E-vitamin kunne optimere niveauerne af AST og ALT hos disse patienter. Det skal dog bemærkes, at denne metaanalyse var begrænset af en manglende evne til at udelukke en manglende evne til at udelukke virkningerne af interventioner, der involverer livsstilsændringer, motion og brug af andre antioksidanter, og en manglende evne til at udelukke virkningerne af andre risikofaktorer for kronisk leversygdom, såsom alkohol-og stofbrug.derudover skal undersøgelsernes heterogenitet tages i betragtning, da den begrænser den samlede analyse og har mindre specificitet for aminotransferaseniveauer end biopsier taget på tidspunktet for diagnose og vurdering af leversygdom (28).
selvom vi blandt de store undersøgelser til vurdering af effekten af brugen af E-vitamin hos patienter med NASH ikke har fundet statistisk signifikante forskelle med brugen af placebo og andre terapeutiske muligheder på kort sigt, er der bekymring for mulige bivirkninger ved langvarig brug af vitamin E.
en systematisk gennemgang af ni randomiserede inkluderede nye randomiserede placebokontrollerede forsøg for at evaluere virkningerne af E-vitamin i en periode på mindst et år på den samlede forekomst af cerebrovaskulære ulykker såvel som undertyper af cerebrovaskulære ulykker. Det fandt en øget risiko for hæmoragisk slagtilfælde (RR = 1,22, 95% CI: 1,0 til 1,48, p = 0,045). På grund af resultaterne fra deres gennemgang anbefaler forskerne at undgå vilkårlig brug af E-vitamin på grund af de alvorlige konsekvenser af hæmoragiske slagtilfælde i sygelighed og dødelighed (29).
en randomiseret placebokontrolleret undersøgelse, der omfattede 35.533 patienter, der blev fulgt i mindst syv år, har undersøgt risikoen for E-Vitamin relateret til prostatacancer. Det sammenlignede en placebogruppe med en gruppe, der modtog E-vitamin i en daglig dosis på 400 IE. Der var en signifikant stigning i risikoen for prostatakræft blandt dem, der tog E-Vitamin (HR 1,17; 99% CI, 1,004-1,360; p = 0,008). Den absolutte stigning i risiko var 1,6 pr. 1000 personår (30).
en anden metaanalyse har set på dosis-respons-forholdet mellem vitamin E-tilskud og total dødelighed hos voksne. Det viste, at patienter, der får høje doser af E-vitamin (større end eller lig med 400 IE/dag), havde øget dødelighed af alle årsager. Denne metaanalyse begrænsede sin søgning til randomiserede kontrollerede forsøg, hvis patientprøver bestod af voksne, der modtog behandling med E-vitamin alene eller i kombination med andre vitaminer eller mineraler, og som udelukkede gravide kvinder, og som havde mindst 1 års behandling og overvågning. Resultaterne fra denne metaanalyse bør overvejes med forsigtighed, fordi flere af undersøgelserne har små prøvestørrelser og blev udført blandt patienter med flere kroniske sygdomme. Dette begrænser undersøgelsens evne til at generalisere resultater til den sunde voksne befolkning (31).
konklusion
selvom der i øjeblikket ikke er nogen effektiv lægemiddelbehandling til patienter med NASH, antyder beviserne i pivens-undersøgelsen, at korrekt administration af E-vitamin forbedrer leverhistologien hos voksne ikke-cirrotiske patienter med NASH, der ikke har diabetes. Ikke desto mindre er der behov for flere undersøgelser, før denne anbefaling kan udvides til diabetespatienter eller til patienter, der har cirrose med NASH. Undersøgelser udført på pædiatriske patienter med NASH har ikke fundet tilstrækkelige beviser til at understøtte brugen af vitamin E. Ud over administration af E-vitamin har det vist sig, at vægttab reducerer steatose og leverbetændelse. Vægttab gennem en diæt med lavt kalorieindhold kombineret med øget fysisk aktivitet bør anbefales til alle patienter. Hvad angår bivirkninger, har vi ikke fundet statistisk signifikante forskelle i kortvarig brug af E-vitamin med placebo og andre behandlingsmuligheder. Alligevel anbefales ikke vilkårlig brug af E-vitamin i lange perioder, da der er tegn på øget risiko for prostatacancer, hæmoragisk slagtilfælde og død af alle årsagerne.
1. Abbas AK, Fausto N. H. Da: Robbins SL, Mitchell RN, Kumar V, Abbas AK, Fausto N. patolog den funktionelle og estrukturelle. 8va Ed. Barcelona: Elsevier; 2012. s. 645-687.
2. Brunt E, Neuschander-Tetri B, Burt AD. Fedtsygdom: alkoholisk og ikke-alkoholisk. Da: Burt AD, Ferrell, L Portmann BC. Macmellem patologi af leveren. 6. udgave. UK: Elservier; 2012. s. 293-359.
3. Corrado RL, Torres DM, Harrison SA. Gennemgang af behandlingsmuligheder for ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Med Clin N Am 2014; 98: 55-72.
4. Koek GH, Liedorp PR, Bast A. rollen af oksidativ stress i ikke-alkoholisk steatohepatitis. Clinica Chimica Acta 2011; 412: 1297-1305.
5. Ermelinda Camilo M. Ikke-alkoholisk fedtleversygdom/ikke-alkoholisk steatohepatitis (NAFLD / NASH): diagnose og klinisk forløb. Bedste Praksis & Forskning Klinisk Gastroenterologi 2004; 18(6): 1089-104.
6. Mishra A, Younossi. Epidemiologi og naturhistorie af ikke-alkoholisk fedtleversygdom. Tidsskrift for Klinisk og eksperimentel hepatologi 2012; 2(2): 135-44.
7. Rolo AP, Teodoro JS, Palmeira CM. Rolle af oksidativ stress i patogenesen af ikke-alkoholisk steatohepatitis. Gratis Radic Biol Med 2012; 52(1): 59-69.
8. Machado MV, Cortes-Pinto H. Ikke-invasiv diagnose af ikke-alkoholisk fedtleversygdom. En kritisk vurdering. Tidsskrift for hepatologi 2013; 58(5): 1007-19.
9. Chalasani N, et al. Diagnose og håndtering af ikke-alkoholisk fedtleversygdom: Øvelsesretningslinje fra American Association for Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology og American Gastroenterological Association. Hepatologi 2012; 55.
10. Det er vigtigt at huske på, at det er nødvendigt at tage medicin til behandling af patienter med NAFLD. Clin Lever Dis 2014; 18: 73-89.
11. Chunga min, Yeunga SF, Parka HJ, Volekb JS, Brunoa RS. Kosttilskuddet med tilskud af karrus – og tocopherol dæmper lipopolysaccharid – induceret oksidativ stress og betændelsesrelaterede reaktioner i en overvægtig musemodel af ikke-alkoholisk steatohepatitis. Tidsskrift for ernæringsmæssig biokemi 2010; 21: 1200-1206.
12. Dag CP, James af. Steatohepatitis: en fortælling om to hits? Gastroenterologi 1998; 114: 842-4.
13. Harper HA, Murray RK, Bender DA. Biokryptmica ilustrada, 28. udgave. M. P.: M. P. P., 2010. s. 484-485.
14. – Tetri BA. Hepatisk lipotoksicitet og patogenesen af ikke-alkoholisk steatohepatitis: den centrale rolle af nontriglyceridfedtsyremetabolitter. Hepatologi 2010; 52(2): 774-88.
15. Le T, Loomba R. håndtering af ikke-alkoholisk fedtleversygdom og Steatohepatitis. Tidsskrift for Klinisk og eksperimentel hepatologi 2012; 2: 156-173.
16. Det er en af de mest almindelige årsager til, at der ikke er nogen tvivl om, at der ikke er nogen tvivl om, at der ikke er tale om et problem. Ikke-alkoholisk steatohepatitis: en ikke-invasiv diagnose ved analyse af udåndet åndedræt. Tidsskrift for hepatologi 2013; 58: 543-548.
17. Palmentieri B, De Sio I, La Mura V, et al. Rollen af lyst lever ekko mønster på ultralyd B-mod undersøgelse i diagnosen af leversteatose. Dig Lever Dis 2006; 38: 485-9.
18. Sanyal AJ, et al. Til behandling af ikke-diabetespatienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis: PIVENS forsøgsdesign. Contemp Clin Forsøg 2009; 30 (1): 88-96.
19. Sanyal AJ, Chalasani N, kV, McCullough A, Diehl AM, bas NM, et al. E-vitamin eller placebo til ikke-alkoholisk steatohepatitis. N Engl J Med 2010; 362 (18): 1675-85.
20. Hoofnagle JH, Van Natta ML, Kleiner De, Clark JM, kV, Loomba R, et al. E-Vitamin og ændringer i serum alaninaminotransferase niveauer hos patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38 (2): 134-43.
21. Lavine JE, Molleston JP, Scheimann AO, Murray KF, Abrams SH, et al. Behandling af ikke-alkoholisk fedtleversygdom hos børn: tonisk forsøgsdesign. Contemp Clin Forsøg 2010; 31 (1): 62-70.
22. Lavine JE, JB, Van Natta ML, et al. Effekt af e-vitamin eller metformin til behandling af ikke-alkoholisk fedtleversygdom hos børn og unge: tonic randomiseret kontrolleret forsøg. JAMA 2011; 305(16): 1659-68.
23. F, Guliter S, Savas B, Erdem O, Ersoy R, Erden E, et al. Virkninger af e-vitaminbehandling på peroksisom proliferatoraktiveret receptor-alfa-ekspression og insulinresistens hos patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis: resultater af en pilotundersøgelse. Praktikant Med J 2007; 37(4): 229-35.
24. Vajro P, Mandato C, Frankrig A, Ciccimarra E, Lucariello S, Savoia M, et al. E-vitaminbehandling i pædiatrisk fedmerelateret leversygdom: en randomiseret undersøgelse. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38(1): 48-55
25. Papastergiou V, et al. Ni scoringsmodeller for kortvarig dødelighed i alkoholisk hepatitis: krydsvalidering i en biopsiprøvet kohorte. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 721-732.
26. Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Cytokiner og NASH: en pilotundersøgelse af virkningerne af livsstilsændring og vitamin E. hepatologi 2003; 38(2): 413-9.
27. Younossi mm, Reyes MJ, Mishra MA, Mehta R, Henry L. systematisk gennemgang med metaanalyse: ikke-alkoholisk steatohepatitis-en sag til personlig behandling baseret på patogene mål. Aliment Pharmacol Ther2014; 39: 3-14.
28. Ji HF, et al. Effekt af vitamin E-tilskud på aminotransferaseniveauer hos patienter med NAFLD, NASH og CHC: resultater fra en metaanalyse. Ernæring 2014; 1-6.
29. Markus S, Robert JG, Pamela MR, Christophe T, Tobias K. virkninger af E-vitamin på slagtilfælde undertyper: meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg. BMJ 2010; 341.
30. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al. E-Vitamin og risikoen for prostatakræft: selen-og e-vitaminforebyggelsesforsøg (select). JAMA 2011; 306(14): 1549-56.
31. Miller ER, 3., Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analyse: højdosis vitamin E-tilskud kan øge dødeligheden af alle årsager. Ann Praktikant Med 2005; 142 (1): 37-46.
