moderne molekylærbiologi har afsløret et stort antal store og komplekse proteiner og gener, der regulerer kroppens funktion. I modsætning hertil viser opdagelser i løbet af de sidste ti år, at afgørende træk ved neuronal kommunikation, blodkarmodulation og immunrespons er medieret af et bemærkelsesværdigt simpelt kemisk, salpetersyre (NO). Endogen NO genereres fra arginin af en familie af tre forskellige calmodulin-afhængige no-syntaser. NOS fra endotelceller (Enos) og neuroner (nNOS) er begge konstitutivt udtrykt, hvis aktiviteter stimuleres af stigninger i intracellulært calcium. Immunfunktioner for NO medieres af en calciumuafhængig inducerbar NOS (iNOS). Ekspression af iNOS-protein kræver transkriptionel aktivering, som medieres af specifikke kombinationer af cytokiner. Alle tre NOS bruger NADPH som en elektrondonor og anvender fem cofaktorer til at katalysere en fem-elektronoksidering af arginin til NO med støkiometrisk dannelse af citrullin. De højeste niveauer af NO i hele kroppen findes i neuroner, hvor NO fungerer som et unikt messenger-molekyle. I det autonome nervesystem fungerer NO som en vigtig ikke-adrenerg ikke-kolinerge (NANC) neurotransmitter. Denne nanc-vej spiller en særlig vigtig rolle i produktionen af afslapning af glat muskel i hjernecirkulationen og mave-tarm -, urogenitale og respiratoriske kanaler. Dysregulering af NOS-aktivitet i autonome nerver spiller en vigtig rolle i forskellige patofysiologiske tilstande, herunder migrænehovedpine, hypertrofisk pylorisk stenose og mandlig impotens. I hjernen fungerer ingen som en neuromodulator og ser ud til at formidle aspekter af læring og hukommelse.
selvom endogen NO oprindeligt blev værdsat som en formidler af glat muskelafslapning, spiller NO også en vigtig rolle i skeletmuskulatur. Fysiologisk regulerer muskelafledt NO skeletmuskelkontraktilitet og træningsinduceret glukoseoptagelse. nNOS forekommer ved plasmamembranen i skeletmuskulaturen, hvilket letter diffusion af NO til vaskulaturen for at regulere muskelperfusion. nNOS-protein forekommer i dystrofinkomplekset i skeletmuskulatur, og NO kan derfor deltage i patofysiologien ved muskeldystrofi.
ingen signalering i spændende væv kræver hurtig og kontrolleret levering af NO til specifikke cellulære mål. Denne stramme kontrol af ingen signalering reguleres stort set på niveau med ingen biosyntese. Akut kontrol af nNOS-aktivitet medieres af allosterisk regulering, ved posttranslationel modifikation og ved subcellulær målretning af nNOS-aktiviteten. nNOS-proteinniveauer reguleres også dynamisk af ændringer i gentranskription, og dette giver langvarige ændringer i væv uden niveauer. Mens NO normalt fungerer som en fysiologisk neuronal mediator, overskydende produktion af NO medierer hjerneskade. Overaktivering af glutamatreceptorer forbundet med cerebral iskæmi og andre eksitotoksiske processer resulterer i massiv frigivelse af NO. Som et frit radikal er NO i sig selv reaktivt og medierer cellulær toksicitet ved at beskadige kritiske metaboliske stoffer og ved at reagere med superilte for at danne en endnu mere potent peroksynitrit. Gennem disse mekanismer synes NO at spille en vigtig rolle i patofysiologien af slagtilfælde, Parkinsons sygdom, Huntingtons Sygdom og amyotrofisk lateral sklerose.
