abstrakt
encephalopati med status epilepticus under søvn (ESES) er en epileptisk encephalopati, som defineret af International League Against Epilepsy (ILAE) taskforce om klassificering og terminologi, det vil sige en tilstand, hvor de epileptiske processer i sig selv menes at bidrage til forstyrrelsen i cerebral funktion. Kliniske manifestationer af ESES er heterogene: bortset fra forskellige anfaldstyper består de i kombinationer af kognitive, motoriske og adfærdsmæssige forstyrrelser forbundet med et ejendommeligt elektroencefalografisk mønster af paroksysmal aktivitet, der er signifikant aktiveret under langsom søvn, hvilket kulminerer i et billede af kontinuerlige pigge og bølger under søvn. De patofysiologiske mekanismer, der ligger til grund for denne tilstand, forstås stadig ufuldstændigt. Etablering af en klar sammenhæng mellem EEG-abnormiteter og kliniske data, selvom det er interessant, er meget komplekst. Computerassisterede EEG-analyser, især hvis de kombineres med funktionel magnetisk resonansafbildning (EEG-fMRI) og metabolisk neuroimaging er for nylig opstået som nyttige tilgange til bedre at forstå de patofysiologiske processer, der ligger til grund for ESES. Behandling af ESES er ikke kun begrænset til anfaldskontrol, men det bør fokuseres på at kontrollere neuropsykologisk resultat gennem en forbedring af den kontinuerlige epileptiforme aktivitet. Generel enighed om behandlingsretningslinjer mangler stadig. Implementering af nye teknikker kan muliggøre en bedre forståelse af ESES patofysiologi og kunne forbedre terapeutiske muligheder.
1. Introduktion
encefalopati med status epilepticus under søvn (ESES), er en epileptisk encefalopati, “en tilstand, hvor de epileptiske processer selv menes at bidrage til forstyrrelsen i cerebral funktion” (ILAE Task Force om klassificering og terminologi). Det er kendetegnet ved heterogene kliniske manifestationer og et specifikt elektroencefalografisk (EEG) mønster af kontinuerlige pigge og bølger under langsom søvn.
“subklinisk elektrisk status epilepticus induceret af søvn hos børn” blev først beskrevet af Patry et al. i 1971; 6 børn viste kontinuerlig aktivering af epileptiske udledninger i søvn uden nogen specifikke abnormiteter, når de var vågen. I denne første beskrivelse blev der ikke antaget nogen sammenhæng med kliniske symptomer.
i 1977, Tassinari et al. foreslog udtrykket” SES “eller” ESES ” og foreslog en forbindelse mellem elektroencefalografisk mønster og kognitiv svækkelse . Derefter introducerede Kommissionen for klassificering og terminologi (FTT) i ILAE i 1989 det mere beskrivende udtryk for kontinuerlige pigge og bølger under langsom søvn . I øjeblikket bruges de to udtryk ES ‘er og CSV’ er ofte om hverandre. Kliniske varianter forbundet med et EEG-mønster af ese ‘er/ese’ er er (1) encefalopati med ese ‘er/ese’ er, (2) Landau Kleffner syndrom (LKS), (3) erhvervet opercular syndrom og (4) atypisk godartet barndomsepilepsi med centrotemporale pigge (BECT ‘ er). (1) encefalopati er en epileptisk encefalopati, der er kendetegnet ved forskellige anfaldstyper, kombinationer af kognitive, motoriske og adfærdsmæssige forstyrrelser og det særegne elektroencefalografiske mønster af paroksysmal aktivitet, der er signifikant aktiveret under langsom søvn.(2) LKS er et sjældent epileptisk syndrom (forekomst på 0, 2% i epileptisk population) med et klinisk debut mellem 3 og 8 år, kendetegnet ved erhvervet afasi, ese/CSV, anfald, neuropsykologisk underskud og adfærdsforstyrrelser. Vågen EEG kan indeholde multifokale eller generaliserede udledninger, ofte posterotemporale; under søvn er der en markant aktivering som i ESES/CSV . Kendetegnende for syndromet er den erhvervede afasi . Sprognedsættelse, som kunne være forud for anfaldets begyndelse, manifesterer sig efter en periode med normal taleudvikling først gennem en auditiv agnosia efterfulgt af et udtryksfuldt sprogunderskud.(3) erhvervet epileptiform opercular syndrom er et sjældent epileptisk syndrom, hvis indtræden er omkring 4-8 år. Klinisk er det kendetegnet ved Oro-facio-lingual underskud, såsom alvorlig motorisk dysfunktion, savlen, dysartri, talestop eller svaghed i ansigt og tunge. Anfald er normalt fokale motoriske anfald, der involverer ansigtet og lejlighedsvis rolandisk, delvis kompleks eller atypisk fravær. EEG-mønsteret præsenterer centrotemporale bilaterale eller tidsmæssige pigge; søvn er kendetegnet ved spike og bølger kompleks med sekundær bilateral synkronisering og op til et billede af ESES/CSV . (4) atypiske BECTS: BECTS er den hyppigste godartede barndomsepilepsi med en begyndelse mellem 3 og 8 år. Det karakteriseres elektroklinisk af sjældne natlige partielle anfald og interictal skarpe bølger og spidsbølger i de centrotemporale regioner, signifikant aktiveret under langsom søvn op til et mønster af ESES/CSV. Klinisk præsenterer enkle partielle anfald, der undertiden generaliseres, som består af korte hemi-ansigtstrækninger efterfulgt af arrestation af tale, savlen med bevarelse af bevidsthed. Farmakologisk behandling er normalt effektiv, og en spontan remission forekommer ofte i slutningen af barndommen. På trods af at de er defineret som “godartede,” langvarige konsekvenser såsom neuropsykologiske underskud, adfærdsproblemer, og indlæringsvanskeligheder anerkendes i stigende grad i løbet af epilepsi og bør ikke betragtes som atypiskfunktioner. Atypiskfunktioner er i stedet tidlig alder ved begyndelsen og hyppige pigge eller spike-bølge udledninger, der synes at være risikofaktorer for neuropsykologiske underskud, men også for anatypicalevolution, som kan føre til udseendet af alvorlige neuropsykologiske svækkelser og kontinuerlige pigge og bølger under langsom søvn . I nærvær af disse funktioner anvendes udtrykket atypiske BECTS.
2. EEG mønster, kliniske manifestationer og ætiologi
en stigning i epileptiforme udledninger under søvn er beskrevet i mange epileptiske syndromer; hvis prototype er encefalopati med CSV/ESES. Da kendetegnende for denne tilstand er dens elektroencefalografiske træk, er en klar definition af EEG-mønster obligatorisk for at definere syndromet. I vågenhed er EEG normalt unormal og viser epileptiforme udledninger, der er fokale, multifokale eller diffuse, ofte med frontotemporal eller frontocentral overvægt .
kvantificeringen af anomalier under søvn har spillet en central rolle i de diagnostiske kriterier for ESES/CSV. Procentdel af epileptiform aktivitet under søvn kan udtrykkes som spike-bølge indeks, som opnås som det samlede antal minutter af alle spike og langsombølge abnormiteter divideret med det samlede antal minutter af nonrapid øjenbevægelse søvn (NREM) og ganget med 100. I den første rapport fra Patry et al. “continuous” refererer til 85% -100% i 3 eller flere optagelser over en periode på 1 måned. Selvom tærskelværdierne for denne parameter blev indstillet som 90% , >85% , 60% , 50% , og 25% , i øjeblikket er en enorm stigning i EEG-abnormiteter under søvn forbundet med kliniske symptomer på gradvis kognitiv og adfærdsmæssig forringelse tilstrækkelig og betragtes som et kendetegn for ESES/CSV . For nylig er en forstyrrelse i nedskaleringsprocessen med langsom bølge under NREM-søvn over natten blevet foreslået som involveret i den psykomotoriske regression .
kliniske manifestationer af ese ‘er/CSV’ er omfatter forskellige anfaldstyper (partielle enkle eller komplekse, generaliserede toniske kloniske og typiske og atypiske absence-anfald) forbundet med kognitive, motoriske og adfærdsmæssige forstyrrelser. Vigtigste kliniske træk er den globale regression i et bredt spektrum af generel kognitiv svækkelse ,som inkluderer underskud i Sprog, temporospatiale færdigheder,, og kortvarig hukommelse . Hyperaktivitet, ustabilitet, desorientering og aggressivitet er blevet beskrevet . Derudover er der også rapporteret om motoriske underskud såsom ataksi, dystoni, dyspraksi bilateral eller ensidig .
længere varighed af ES ‘er/CSV’ er og tilstedeværelse af frontale anomalier overlejret til det typiske EEG-mønster plus frontalt neuropsykologisk underskud betragtes som de vigtigste forudsigere for et dårligt resultat.
selvom størstedelen af tilfældene har ukendte ætiologi-kryptogene tilfælde , har ESES/CSV undertiden været forbundet med identificerbar hjernepatologi såsom migrationsforstyrrelser , shuntet hydrocephalus , polymicrogyria , porencephaly og thalamiske læsioner . For nylig har det vist sig, at bestemte typer kromosomafvigelse, såsom 8P-deletion , 9P-duplikering og dup (p11.22-p11.23), kan have tilbøjelighed til at udvikle en neurologisk fænotype karakteriseret ved ESES/CSV .
3. Nye teknikker: Forståelse af patofysiologi
den typiske præsentation af ese ‘er/CSV’ er, som viser en akut fase med specifikt EEG-mønster, variable anfaldstyper og psykomotorisk forsinkelse efterfulgt af en genopretningsfase med neuropsykologisk og elektrisk forbedring, synes at antyde rollen som kontinuerlig interictal aktivitet ved bestemmelse af den psykomotoriske forsinkelse. Nogle forfattere betragter dog stadig ESES/CSV-aktivitet som et epifenomenon, der spejler den underliggende hjernepatologi, snarere end den direkte årsag til den psykomotoriske regression . Selvom den mest plausible hypotese etablerer en sammenhæng mellem interictal EEG-aktivitet og neuropsykologisk svækkelse, er der endnu ikke defineret et direkte forhold. Dette skyldes dels iboende egenskaber ved epileptiforme udledninger, der vises med betydelig variation (med hensyn til topografi, amplitude, rumlig og tidsmæssig fordeling) både under deres udvikling i det samme emne og på tværs af forskellige emner. Desuden mangler store prospektive undersøgelser i litteraturen, mens der er en forekomst af små serier og sagsrapporter, hvor kliniske syndromer, EEG-kriterier og vurderingsmetoder er ekstremt inkonsekvente. I litteraturen er der kun et papir på en stor serie, der for nylig er offentliggjort. Forfatterne undersøgte sammenhængen mellem kliniske træk hos patienter med ESES/CSV og fokal eller generaliseret stigning i epileptiform aktivitet (50% eller mere under ikke-hurtig øjenbevægelsessøvn sammenlignet med vågenhed). De konkluderede, at fokal eller generaliseret aktivering af epileptiform aktivitet i søvn ikke er relateret til nogen signifikant forskel i patienternes kliniske egenskaber .
forbedring af nye teknikker til undersøgelser og store perspektivundersøgelser er nødvendige for bedre at forstå patofysiologiske processer, der ligger til grund for ES ‘er/CSV’ er. Blandt neuroimaging-teknikker synes for nylig nye nyttige tilgange at være computerassisteret EEG analyser især hvis de kombineres med funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (EEG-fMRI) og metaboliske undersøgelser såsom positronemissionstomografi (PET) og single-photon emission-computed tomography (SPECT). Moderne metoder til lokalisering af EEG-kilde (EEG-kilde lokalisering (ESL)) er i stand til at give information med tidsmæssig opløsning i størrelsesordenen millisekunder vedrørende strømkilden ved begyndelsen og under udbredelsen af epileptiske udledninger . Værdifulde værktøjer til analyse af EEG-signalets multifokale karakter er de såkaldte “Blind Source Separation” metoder såsom uafhængig komponentanalyse (ICA). Denne teknik tillader adskillelse i tidsserier, de statistisk uafhængige komponenter i et EEG-signal ved hjælp af en informationsmaksimeringsmetode . Ved at anvende denne metode bliver det muligt at opnå og adskille rumtemporale komponenter med et konstant topografisk mønster over tid, men med tidsmæssige mønstre, der maksimalt ikke er relateret til hinanden. I litteraturen er der flere undersøgelser, der viser, at ICA, til trods for at være “blind” for bølgeformen af inputdata, er i stand til at give mere information om arten af den tidsmæssige udvikling af bioelektriske fænomener end forventet. I øvrigt, Ica er i vid udstrækning blevet anvendt på EEG-data, da det er i stand til at afspejle udviklingen af rumtemporalt EEG-felt . Det er også blevet brugt til at fjerne ballistokardiogram og okulær artefakt, som er de to hovedsageligt artefakter, der forurener EEG-data registreret under MR-scanning. I LKS og ESES/ESS EEG har kildeanalyse anvendt på magneto-encephalografiske data vist en bilateral spikesgenerator i eller formeres til perisylviskbarken .
funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) har opnået anerkendelse for at være et nyttigt forskningsværktøj, der er i stand til at kortlægge kortikal aktivitet på en ikke-invasiv måde. En multimodal tilgang, der kombinerer EEG og fMRI (EEG-fMRI) er også en lovende teknik, der kan anvendes til patienter med epilepsi til undersøgelse af hæmodynamiske ændringer forbundet med interictal epileptiform udledninger (IED). Denne teknik er allerede blevet anvendt til at identificere neuronalt netværk i primær og sekundær generaliseret epileptiform aktivitet og fokal epilepsi . EEG-kildeanalyser kan bidrage til forståelsen af de komplekse forhold mellem bioelektriske og hæmodynamiske ændringer relateret til interictal spikes. Ved at kombinere de to teknikker—EEG-kildeanalyse og EEG—fMRI-er det muligt at få ny information om dynamikken i epileptiske netværk. EEG-kildeanalyse giver faktisk høj tidsmæssig opløsning, som kan forbedre lokaliseringsværdien af EEG-fMRI, mens den rumlige definition af fed-aktiviteten kan øge kraften i kildelokalisering .
desuden tillader metaboliske undersøgelser såsom SPECT såvel som PET understøttelse af anfaldsrelaterede ændringer af cerebral perfusion, glukosemetabolisme og neuroreceptor status. Anvendelsen af sådanne nye teknikker i LKS og ese ‘er/CSV’ er har allerede foreslået med interessante resultater. I LKS har en EEG-fMRI-undersøgelse vist, at spidsbølgeudladninger involverer mere komplekse netværk end Heschls gyrus alene, som foreslået i tidligere litteratur, og er forbundet med øget blod-iltning niveau-afhængig (fed) respons i primær og associativ auditiv hjernebark såvel som temporoparietal kryds . For nylig er der også rapporteret om aktivering i det perisylvianske/præfrontale netværk forbundet med både aktivering og deaktivering i det thalamokortiske netværk .
lignende resultater er også blevet påvist i metaboliske studier. De Tiege et al. udført en PET-undersøgelse ved hjælp af 18F-fluoroktglucose (FDG) hos 9 børn i akutte og genopretningsfaser af ese ‘er/CSV’ er. De viste en øget metabolisme på stedet for epileptisk fokus og hypometabolisme i forbundet område, især præfrontal bark. Interessant under genopretningsfasen blev der observeret en fuldstændig eller næsten fuldstændig regression af både hypermetaboliske og hypometaboliske abnormiteter observeret i den akutte fase. Disse fund sammen med sygdommens naturlige historie fik forfatterne til at antage mekanismen for fjerninhibering for at beskrive den psykomotoriske regression i ESES/CSV .
en bedre forståelse af de komplekse patofysiologiske mekanismer ved ese ‘er/CSV’ er opnået ved hjælp af disse nye teknikker kan kaste lys over de mulige terapeutiske tilgange til behandling af ese ‘er/CSV’ er. At kende de epileptiske netværk, der sandsynligvis vil være involveret i generering af det typiske EEG-mønster af ESES/CSV og muligvis ansvarlig for den psykomotoriske regression og underskud i Sprog, kognition og adfærd, kan være et udgangspunkt for at overveje terapeutiske muligheder fra et andet perspektiv. Dette kan være tilfældet med ikke-konventionelle farmakologiske muligheder såsom vagusnervestimulering, kirurgi og kortikosteroidbehandling, som er en del af den omfattende terapeutiske tilgang til ESES/CSV. Hypotesen om, at anfald, men hovedsageligt epileptisk aktivitet, er ansvarlig for kognitiv, adfærdsmæssig og sprogforringelse synes at være demonstreret af de nylige fund erhvervet ved hjælp af nye teknikker. Det bliver mere tydeligt, at EEG-abnormiteter fører til dysfunktioner i forskellige domæner, og derfor kræver behandling af encefalopati med ESES/CSV reversering af ESS/CSV-mønsteret på EEG.
4. Terapi
der er kun få beviser til at styre behandlingen, da kun ukontrollerede undersøgelser og sagsrapporter om effekten af forskellige antiepileptika (AED ‘ er) er til stede i litteraturen.
behandlingsmulighederne for ESES omfatter nogle “gamle” AED ‘ er (valproat , Etosuksid og Levetiracetam ) og “nye” AED ‘ er (Levetiracetam ). Der er dog stadig dokumentation for terapeutiske beslutninger om disse AED ‘ er i klasse IV-studier (sagsrapporter eller ekspertudtalelser) og åbne ukontrollerede forsøg (klasse III). På trods af de interessante resultater synes det vanskeligt at udlede generelle konklusioner fra enkelte tilfælde: antallet af patienter, der er inkluderet i disse forsøg, er faktisk for lille til at foreslå brugen af en specifik terapi i hele befolkningen. På grund af den dårlige reaktion på et enkelt antiepileptisk lægemiddel behandles epileptiske syndromer med ESES/CSV siden begyndelsen med en polyterapi af antiepileptika, såsom valproat (VPA) eller etosuksid (ESM).
ikke-konventionelle farmakologiske behandlingsmuligheder såsom intravenøse immunoglobuliner , ketogen diæt , vagusnervestimulering og epilepsikirurgi med multiple subpiale transaktioner har vist effektivitet i små sagsserier og er en del af den omfattende behandlingsplan for børn med ESES. Flere undersøgelser har vist, at nogle AED ‘ er som f.eks. Selvom de kan reducere anfald, er de normalt ikke indiceret til patienter med ese/CSV på grund af de negative virkninger på neuropsykologisk resultat og EEG-mønster .
effekt og tolerabilitet af steroider i epileptiske syndromer med ESES/CSV er også blevet påvist . Børn, der fik kortikosteroider for kognitiv og/eller adfærdsforringelse i forbindelse med ese ‘er/CSV’ er, blev gennemgået med tilbagevirkende kraft. Positivt svar blev fundet med hensyn til normalisering af EEG og forbedring af neuropsykologisk funktion. Urbain et al. rapporterede en normalisering af EEG sammen med normaliseringen af hukommelsesydelsen natten over hos en patient med ese/CSV, der blev behandlet med kortikosteroidbehandling. Selv om hydrocortison-effektiviteten i at opnå en normalisering af EEG og i positiv indflydelse på neuropsykologiske præstationer bekræftes i et enkelt tilfælde. Anvendelsen af kortikosteroider til behandling af ESES/CSV synes at være den mest effektive tilgang; der opstår dog nogle spørgsmål. Først og fremmest, hvilken er den bedste mulighed mellem ACTH og hydrocortison? For det andet, hvornår er det passende at starte? For det tredje, hvilken dosis er den rigtige? Og endelig, hvor længe behandlingen skal vare?
i mangel af delte protokoller synes oral terapi (hydrocortison) at være den mest anvendte; dosis og varighed er dog ekstremt variabel. Fra litteraturen er det klart, at udvidelse af rækkevidden af AED ‘ er til et stort antal lægemidler ikke fører til nogen resultater med hensyn til forsvinden af EEG-mønster, og at den tidlige anvendelse af hydrocortison er afgørende som i andre epileptiske encephalopatier . Undersøgelser af langvarig opfølgning i ese ‘er/CSV’ er har vist, at den permanente kognitive svækkelse, som de fleste patienter oplever, kan forudsiges ved fravær af respons på lægemiddelbehandling og tilbagefald og længere varighed af ese ‘er/CSV’ er synes at være den største forudsigelsesfaktor for dårligt resultat. Derfor er det vigtigt at bruge en passende dosis medicin til at normalisere EEG-mønsteret og gentage en behandlingscyklus, når EEG-mønsteret skal vende tilbage.
i betragtning af bivirkningerne relateret til høj og/eller langvarig brug af kortikosteroidbehandling er en mulig alternativ tilgang repræsenteret ved brug af pulsbehandling i korte cyklusser (høj e.V. dosis i tre–fem dage gentaget hver tredje-fjerde uge), som kunne udføres i lang tid i forhold til EEG-mønsteret. Denne tilgang er blevet anvendt til andre neurologiske tilstande, og dens effektivitet er også blevet rapporteret i ese ‘er/CSV’ er . Formålet med denne procedure er at forhindre bivirkninger forbundet med langvarig kortikosteroidbehandling ved hjælp af høj dosis i kort tid og gentage det flere gange, hvis EEG-mønsteret ikke forsvinder eller kommer tilbage.
kontrollerede forsøg og nye undersøgelser under hensyntagen til en række kliniske variabler, der forsøger at besvare de tidligere spørgsmål, bør udføres for at give et forbedret bevis for en rationel tilgang til behandling af ESES.
interessekonflikt
ingen af forfatterne af denne undersøgelse har nogen interessekonflikt i forhold til dette arbejde.
