de fleste patienter (61%) var fri for symptomer inden for 1-2 måneders behandling.3 i en undersøgelse fra Storbritannien med 15 patienter blev otte kvinder behandlet med systemiske kortikosteroider ved startdoser af prednisolon i området 30-40 mg/dag.
resten af kvinderne blev behandlet medpotente topikale kortikosteroider. To patienter krævede yderligere immunsuppressiv behandling for recalcitrant sygdom.6
- førstelinjebehandling
- topikale kortikosteroider
- systemiske kortikosteroider
- Andenlinjebehandling
- intravenøs Immunoglobulin
- aferese
- Immunoadsorption
- Third-Line terapi
- Rituksimab
- cyclosporin
- cyclophosphamid
- dapson
- Methotreksat
- Asathioprin
- Goserelin
- Ritodrin
- Doksycyclin/minocyclin og nicotinamid
- adjuverende terapi
- antihistaminer
- andre behandlinger
- konklusion
førstelinjebehandling
topikale kortikosteroider
i tilfælde af mild og lokaliseret PRÆBLÆRENDE PG er moderate til potente topikale kortikosteroider, med eller uden supplerende orale antihistaminer, passende og førstelinjebehandling for stammen og ekstremiteterne. Hvis ansigt og intertriginøse områder er involveret, anbefales milde topiske steroider.4-7 en systematisk gennemgang af sikkerheden af topikale kortikosteroider hos gravide fandt ingen signifikante foreninger med medfødt abnormitet, såsom orofaciale kløfter eller misdannelse, for tidlig fødsel eller dødfødsel, men konkluderede, at der ser ud til at være en sammenhæng mellem MEGET POTENTE topikale kortikosteroider med lav fødselsvægt.
systemiske kortikosteroider
orale kortikosteroider forbliver grundpillerne i behandlingen i alvorlige tilfælde af PG. Terapi med orale glukokortikoider initieres i en dosis på 0.5 mg / kg / dag (eller mindre), indtil kontrol af sygdomsaktivitet er opnået, med efterfølgende aftagende indtil opløsning. Vedligeholdelsesdosis afhænger af sværhedsgraden af sygdommen, og minimale effektive doser bør bruges til at reducere risikoen for bivirkninger for både mor og foster. I tilfælde af en opblussen postpartum skal dosis øges tilsvarende. Moderen kan opleve bivirkninger, der opstår på grund af langvarig brug af kortikosteroider, såsom Cushings syndrom, osteoporose, dårlig sårheling, striae-dannelse, øget tendens til at erhverve puerperal og postoperative infektioner og forværring af graviditetsspecifikke sygdomme såsom hypertension, svangerskabsdiabetes, præeklampsi og eklampsi.13,14 en sagsrapport fra en patient med PG rapporterede, at svangerskabsdiabetes kan forekomme efter en uge med højdosis prednisolon.15
bortset fra virkningerne på moderen kan brug af systemiske kortikosteroider også forårsage potentielle risici for fosteret. Undersøgelser af autoimmune blæreforstyrrelser og brugen af systemiske kortikosteroider har vist, at prænatal eksponering for prednison kan resultere i intrauterin væksthæmning, for tidlig brud på membraner eller for tidlig fødsel.14 Der er rapporteret om en øget risiko for orofaciale kløfter i mindre studier, men har været uoverensstemmende med resultaterne i større studier.16,17 en undersøgelse af 39 kvinder med PG sammenlignet med 22 normale kontroller viste, at systemisk kortikosteroidbehandling ikke påvirker graviditetsresultaterne væsentligt, hvilket begrunder brugen til gravide kvinder med PG.18
prednison transmission i modermælk er mindre end 0,1% af den dosis, der indtages af moderen, hvilket normalt er mindre end 10,0% af spædbarnets endogene kortisolproduktion.19 Disse små til moderate mængder kortikosteroider synes ikke at have negative virkninger på det udviklende spædbarn; imidlertid anbefales sygepleje 3-4 timer efter en dosis, fordi en koncentrationstop forekommer 2 timer efter indtagelse.20,21
Andenlinjebehandling
intravenøs Immunoglobulin
IVIG tilsættes ofte til et eksisterende regime med kortikosteroider og andre immunsuppressiva. Det bruges i alvorlige, ildfaste tilfælde, og især hvis risikofaktorer som dårligt kontrolleret diabetes og immunsuppression eksisterer sammen. De anbefalede doser varierer fra 0,4 til 0,5 g/kg/dag i 2-5 dage i månedlige cyklusser. I en undersøgelse af 61 patienter med pemphigus vulgaris, som ikke responderede på prednisolon, var IVIG en effektiv og sikker behandling.22 flere sagsrapporter har rapporteret vellykket behandling med IVIG på patienter med PG under graviditet og postpartum periode; derfor betragtes IVIG som en sikker behandlingsmulighed under graviditet.10,12,23-25 en sagsrapport fra en kvinde med PG og svangerskabsdiabetes rapporterede, at patienten blev behandlet med IVIG, og symptomerne blev forbedret inden for 4 ugers behandling.10 IVIG er også blevet anvendt med succes som et steroidbesparende middel i antepartum PG.26 de mest almindelige bivirkninger er hovedpine, træthed, rødme og hypotension.27
aferese
plasmaferese under graviditet anvendes ofte i kombination med IVIG eller immunsuppressiva, såsom glukokortikoider. Sagsrapporter fra to gravide kvinder med svær PG, der ikke reagerer på konventionel behandling, rapporterede behandling med plasmaferese for at være vellykket og sikker under graviditet. I begge tilfælde blev en specifik immunaferese anvendt i forbindelse med systemiske kortikosteroider. Immunaferesen inducerede en hurtig forbedring og næsten fuldstændig clearance af kliniske symptomer uden bemærkelsesværdige bivirkninger i begge tilfælde.28,29 i en anden sag rapport 40-årig kvinde, for hvilken behandling med antihistaminer og pyridoksin var ineffektiv, plasmaferese blev udført med hurtig opløsning af hudlæsioner og kløe. Systemiske kortikosteroider blev ikke brugt på grund af hypertension. Ingen bivirkninger blev rapporteret.30 Der er også rapporteret om en sag med mislykket behandling: en 38-årig kvinde med PG persistent i 26 måneder modtog plasmaferese i fem forsøg i forbindelse med høje doser af oral prednisolon, asathioprin og dapson uden tilstrækkelig respons.31 Der blev ikke rapporteret om bivirkninger, men de skadelige virkninger af plasmaferese på placentamikrocirkulationen og hæmodynamikken, som efterfølgende kan påvirke fosterets vækst, bør tages i betragtning, når de anvendes under graviditet.32
Immunoadsorption
systemisk immunoadsorption er en blodrensningsteknik, der muliggør selektiv fjernelse af IG fra adskilt plasma gennem adsorberer med høj affinitet. Der er begrænsede rapporter om patienter med PG og immunoadsorption. En 40-årig gravid kvinde med PG med utilstrækkelig respons på systemiske glukokortikoider modtog komplementær immunoadsorption, og 8 uger efter initiering var alle læsioner helet; der var ingen rapporterede bivirkninger.33
Third-Line terapi
Rituksimab
Rituksimab er et kimært monoklonalt antistof rettet mod CD20-receptoren placeret på præ-B -, Na-og hukommelsesb-lymfocytter. Der er begrænsede data om brugen af ritus og patienter med PG. I en sagsrapport oplevede en 31-årig kvinde diagnosticeret med PG en alvorlig flare postpartum. Behandling med prednison og IVIG mislykkedes, og på trods af yderligere dapson og IVIG var responsen kun delvis og med midlertidig forbedring. Hun fik 375 mg/m2, og remission var fuldstændig efter 6 måneders behandling. Ingen bivirkninger blev noteret.34 i en anden sagsrapport modtog en 36-årig kvinde, der blev diagnosticeret med PG i sin tredje graviditet, forebyggende behandling med ritukmab i sin femte graviditet. Behandlingen var vellykket, og der var ingen gentagelse af symptomer. Under graviditet på grund af utilstrækkelige data, men denne sag rapport viste ingen tegn på bivirkninger hos moderen eller fosteret.35
cyclosporin
cyclosporin er et potent immunsuppressivt middel, der virker gennem calcineurinhæmning. Det krydser placenta i store mængder, men fjernes hurtigt fra den nyfødte og har ikke vist sig at være teratogen, mutagen eller myelotoksisk i dyremodeller, undtagen når det anvendes i meget høje doser.36 Cyclosporinbehandling under graviditet betragtes som ikke-toksisk og kan være et sikkert alternativ for patienter med autoimmun sygdom, der er ildfast over for konventionel behandling; brug bør dog overvåges nøje, fordi data om gravide kvinder er sparsomme.37 tilgængelige data om sikkerheden hos gravide kvinder er for det meste fra transplantationsmodtagere, og i disse undersøgelser syntes cyclosporin ikke at øge hyppigheden af misdannelse eller lav fødselsvægt.38,39 en gennemgang af tilgængelige datarapporter om, at det kan være forbundet med øgede præmaturitetsrater.39
effekt ved behandling af PG er påvist og rapporteret i alle offentliggjorte tilfælde. Cyclosporin er blevet brugt sammen med andre immunsuppressiva. I en sagsrapport fra en 17-årig med svær vedvarende PG blev cyclosporin anvendt i kombination med prednisolon og IVIG-behandling. Hun blev diagnosticeret med PG i uge 20 og oplevet i utero fosterdød ved 30 ugers svangerskab. Symptomerne var vedvarende postpartum, og behandling med cyclosporin blev startet 7 måneder postpartum. På trods af behandling fortsatte blærer op til 1,5 år og blev antaget at have en overlapning med bullous pemphigoid på grund af cyklisk, vedvarende blærer uden hormonbehandling.12 i en sagsrapport fra en 26-årig kvinde med svær PG postpartum, uden held behandlet med systemiske kortikosteroider og asathioprin, oplevede patienten remission inden for 1 uge, da behandlingen blev ændret til en kombination af IVIG og cyclosporin.23 en anden sagsrapport om en 26-årig kvinde diagnosticeret med PG i uge 26 opnåede sygdomskontrol efter behandling med prednisolon i kombination med oral cyclosporin i uge 30. Fostervækstbegrænsning blev påvist prenatalt, men der blev ikke påvist andre abnormiteter hos den nyfødte.40 tre patienter med PG blev behandlet med cyclosporin i kombination med prednisolon: initieret antenatalt hos to af patienterne, begge diagnosticeret med PG i uge 27 og postpartum hos en patient diagnosticeret i uge 31. Ciclosporin var veltolereret, og remission blev opnået inden for 2-5 uger. De patienter, der blev behandlet antenatalt, oplevede spontane for tidlige fødsler efter 35-36 uger, og to nyfødte var vækstbegrænsede, en der fik cyclosporin antenatalt.41
andre bivirkninger, der skal overvejes, er præeklampsi, svangerskabshypertension og svangerskabsdiabetes.37 Det kan også være forbundet med nyreinsufficiens, knoglemarvsundertrykkelse, øget hårvækst, hovedpine og kræft.
cyclophosphamid
cyclophosphamid er et immunsuppressivt middel med en bred anvendelse. Der er en sagsrapport om cyclophosphamid anvendt ud over oral prednison hos en patient med vedvarende PG i postpartumperioden. Patienten havde også antiphospholipid antistofsyndrom. Hun blev diagnosticeret under graviditet og startede på oral prednison med utilstrækkelige resultater. Blæredannelse fortsatte efter fødslen, og asathioprin blev tilsat til behandlingsregimen 8 måneder efter fødslen. Hun blev i stedet startet på cyclophosphamid. Hun oplevede fuldstændig remission uden rapporterede bivirkninger 18 måneder efter fødslen.42 der er flere rapporter om bivirkninger af cyclophosphamid, når de anvendes under graviditet, og konkluderer, at det skal seponeres før befrugtning og undgås under graviditet. Bivirkninger inkluderer blandt andet væksthæmning, udviklingsforsinkelse, kraniofaciale defekter og abnormiteter i lemmer.43
dapson
dapson kan bruges til dets antiinflammatoriske virkning. Det anvendes som adjuvans til kortikosteroider hos patienter med svær, vedvarende PG med forskellige resultater.4,9,31,34 dapson bør ikke anvendes under graviditet på grund af utilstrækkelige data om bivirkninger hos gravide kvinder. Alvorlige bivirkninger af oral dapson omfatter hæmolyse og leverbetændelse. En gennemgang af gravide kvinder med malaria behandlet med dapson rapporterede ingen negative resultater fra mødre eller foster. Der blev rapporteret om to medfødte abnormiteter, men der kunne ikke fastslås nogen årsagssammenhæng.44 hos patienter med glucose-6-phosphatdehydrogenase-mangel bør dapson undgås på grund af risikoen for at udvikle hæmolytisk anæmi. Der bør bestilles en blodprøve for glucose-6-phosphatdehydrogenasemangel, inden behandlingen påbegyndes.45 Neonatal gulsot er også rapporteret ved brug af dapson under graviditet og foreslås overvåget sammen med kontroller for neonatal hæmolyse.46
Methotreksat
Methotreksat er effektivt til at kontrollere sygdomsaktivitet i autoimmune bulløse disordes.47 metotreksat er kontraindiceret under graviditet på grund af en høj teratogen risiko, embryotoksicitet og spontan abort og bør undgås under graviditet.48 behandling med metotreksat anbefales at seponeres mindst 3 måneder før graviditet hos både mænd og kvinder.14 amning er også kontraindiceret, fordi det overføres til modermælk.20 Metotreksat blev rapporteret ikke at være nyttigt hos en patient med svær PG, hvor symptomerne varede i 11 år efter fødslen.49
Asathioprin
Asathioprin er en syntetisk purinbaseret Analog.14 Det er blevet brugt som et supplement til systemiske kortikosteroider i tilfælde med svær, vedvarende PG i postpartumperioden med forskellige resultater.24,26,31,34,50 i en sagsrapport om en 35-årig kvinde med PG i begge hendes graviditeter, der ikke reagerede på højdosis systemisk prednisolon, blev patienten behandlet med succes med IVIG efterfulgt af behandling med asathioprin for tilstrækkeligt at kontrollere hendes symptomer postpartum. Seks måneder efter fødslen oplevede hun en opblussen på trods af orale kortikosteroider, og hun blev startet med asathioprin i en dosis på 1 mg/kg/dag. Hendes sygdomsaktivitet forblev stabil, og behandlingen fortsatte i yderligere 8 måneder. Det var ikke muligt at fortælle, om det var et resultat af en spontan opløsning af sygdommen eller de givne behandlinger. Ingen bivirkninger blev rapporteret.26 i to andre tilfælde var behandlingen ineffektiv eller kun med delvis respons.24,34
Asathioprin kan forårsage knoglemarvssuppression, nedsat leverfunktion og overfølsomhedsreaktioner. Gravide kvinder bør overvåges nøje, hvis de behandles med acathioprin på grund af en lille risiko for fosterskader. De største risici er for tidligt fødte børn og spædbørn med lav fødselsvægt, men der er også rapporteret om sporadiske anomalier og hæmatologiske toksiciteter.14 en undersøgelse af 476 kvinder, der tog acathioprin under tidlig graviditet for en række indikationer, understøtter den øgede risiko for for tidligt fødte og spædbørn med lav fødselsvægt uden en statistisk signifikant stigning i satser eller mønstre af medfødte misdannelser.51 Der er ikke rapporteret om bivirkninger hos ammede spædbørn, som er eksponeret for maternel asathioprin.20
Goserelin
Goserelin er en luteiniserende hormonfrigivende hormonanalog. I en sagsrapport fra en 46-årig kvinde diagnosticeret med svær PG, som havde kontinuerlige symptomer på trods af 10 års behandling med højdosis kortikosteroider, blev der oplevet en fuldstændig remission inden for 6 måneder efter påbegyndelse af behandling med goserelin.52 behandling med goserelin betragtes som usikker under graviditet, fordi der er undersøgelser af både mennesker og dyr, der rapporterer fosterrisici.53
Ritodrin
Ritodrin er et sympatomimetisk lægemiddel, der virker som en purpuragonist. I en sagsrapport fra en kvinde diagnosticeret med svær PG resistent over for systemisk kortikosteroid oplevede patienten fuldstændig og hurtig remission af alle symptomer, når behandling med IV ritodrin initieret under graviditet. Oral ritodrin tillod derefter tilbagetrækning af kortikosteroider med graviditeten og fortsatte derefter normalt indtil fødslen.54
Doksycyclin/minocyclin og nicotinamid
Doksycyclin og nicotinamid er ofte parret på grund af en synergistisk antiinflammatorisk og antiapoptotisk virkning og foreslås at være nyttig som en steroidbesparende behandling til patienter med pemphigus.55 Det er sikrere og med færre bivirkninger sammenlignet med kortikosteroider og kan være nyttigt hos patienter med PG, hvis samtidige medicinske tilstande udelukker brugen af systemiske steroider.56
en case-rapport om to patienter med persisterende PG rapporterede vellykket behandling med nicotinamid. Den første patient var en 38-årig kvinde, der oplevede en postpartumflare, der varede i 2 år. Hun forsøgte flere forskellige behandlingsstrategier, herunder systemiske kortikosteroider, dapson og plasmaferese, alle med kun delvis forbedring. Hun udviklede hypertension og en Cushingoid habitus, og behandling med doksycyclin og nicotinamid parallelt med en aftagende kortikosteroid blev påbegyndt. De bulløse læsioner forsvandt inden for 4 ugers behandling. Den anden patient havde vedvarende læsioner postpartum og havde kun delvis virkning af topiske steroider. Hun blev med succes behandlet med doksycyclin og nicotinamid, efter at hun var færdig med at amme, og fuldstændig remission blev opnået inden for 2 måneder.56 et andet tilfælde af en 24-årig kvinde med PG med vedvarende symptomer 12 måneder efter fødslen, blev behandlet med succes med en kombination af minocyclin og nicotinamid i kombination med en lavere dosis prednisolon, er rapporteret. Hun blev diagnosticeret med PG i sin første graviditet, men udviklede Cushingoid habitus med høje doser af systemiske steroider. Det alternative regime blev derfor testet med gode resultater, og hun havde ingen yderligere blister 3 måneder efter, at behandlingen blev påbegyndt.57
tetracycliner har en øget risiko for teratogenicitet, misfarvning af tænder, knoglevækstforstyrrelser og moderens hepatotoksicitet og bør ikke administreres under graviditet eller under amning. Der er ikke dokumenteret teratogen effekt, men data er begrænsede og bør undgås.58
adjuverende terapi
antihistaminer
orale antihistaminer bruges til at lindre kløe. De bruges normalt i kombination med topiske eller systemiske steroider for at holde symptomerne og sygdommen i kontrol. Første generations orale antihistaminchlorpheniramin eller anden generation Loratadin og cetirisin er egnede valg. I en metaanalyse, der undersøgte sikkerheden
for første generations antihistaminer under graviditet, viste 200.000 eksponeringer i første trimester ikke øget teratogen risiko.59 anden generation antihistaminer er ikke så godt undersøgt hos gravide kvinder; i en kohortestudie og metaanalyse var cetirisin imidlertid ikke forbundet med en øget risiko for større misdannelser eller andre negative fosterresultater.60 det anses for sikkert at bruge under amning.21
andre behandlinger
ud over medicin er der Andre foreslåede, potentielt nyttige metoder til at reducere kløe, såsom blødgøringsmidler, der indeholder mentol eller pramoksin, og havregrynbad.6 Ultraviolet lysterapi er relativt kontraindiceret, fordi det kan fremme ny blisterdannelse. Forbindinger og topiske antibakterielle midler bør anvendes på eroderede områder for at forhindre sekundær infektion. Intakte store blister kan drænes med en steril, storboret nål, men man skal være forsigtig med at undgå tagdækning af blister.53
konklusion
behandling af PG er vigtig for at mindske uønskede graviditet og fosterresultater. Systemiske glukokortikoider, med eller uden orale antihistaminer, forbliver den første behandlingslinje for PG og er relativt sikre under graviditet og postpartumperioden. I ikke-responderende tilfælde kan patienter drage fordel af systemisk immunoadsorption, aferese og IVIG. I tilfælde af vedvarende (postnatale) symptomer kan systemiske immunsuppressiva såsom cyclosporin, cyclophosphamid, dapson, asathioprin eller metotreksat være gavnlige. Andre alternativer, for hvilke der er begrænsede data, men har haft vellykkede resultater, er doksycyclin/minocyclin, nicotinamid, ritodrin og goserelin.
intet lægemiddel er uden tvivl sikkert under graviditet, og enhver systemisk behandling bør ordineres med forsigtighed og med lavest mulig dosis i den kortest mulige eksponeringsperiode.
