i store dele af sit liv kæmpede Anne Dalton med depression. Hun talte sjældent med folk. Hun blev meget hjemme. Dagene trak videre med en følelse af”hvorfor gider?”for den 61-årige fra Jersey, der plejede at arbejde på et investeringsselskab. Efter at have prøvet mere end et dusin kombinationer af antidepressive lægemidler til ingen nytte, blev tingene så dårlige for to år siden, at Dalton gik ind for elektrokonvulsiv terapi—hvor “dybest set chokerer de din hjerne”, som hun udtrykker det.
ligesom Dalton finder de fleste af de anslåede 16 millioner amerikanske voksne, der har rapporteret en større depressiv episode i det forløbne år, lidt lindring, selv efter flere måneder på antidepressiva—et problem, som nogle forskere siger, kan stamme fra den måde, hvorpå psykisk sygdom diagnosticeres.
objektive laboratorietest kan fysisk bekræfte hjertesygdomme eller kræft, men psykiatriske tilstande klassificeres noget vagt som klynger af rapporterede symptomer. Læger betragter folk som klinisk deprimerede, hvis de siger, at de har lavt humør og opfylder mindst fire yderligere kriterier fra en samlet liste på ni. Alligevel kan depression manifestere sig forskelligt fra person til person: Man kan lægge på pund og sove meget af tiden, mens en anden måske taber sig, føler sig ængstelig og har svært ved at sidde stille, siger Conor Liston, en neurovidenskabsmand og psykiater hos Cornell Medicine. “Det faktum, at vi klumper mennesker sammen som dette, har været en stor hindring for at forstå depressionens neurobiologi,” forklarer Liston.
ny forskning udgivet af Liston og kolleger i Nature Medicine ser ud til at pege på et længe søgt mål i psykiatri-biologiske markører for at skelne mellem forskellige former for depression. Forskerne brugte en ikke-invasiv teknik kaldet funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) til at måle styrken af forbindelser mellem neurale kredsløb i hjernen. Ved at analysere fMRI-scanninger fra mere end 1.000 mennesker, hvoraf omkring 40 procent var blevet diagnosticeret som depressive, identificerede holdet fire undertyper af depression. Hvis det bekræftes i yderligere undersøgelser, kan resultaterne muliggøre klarere diagnoser og bane vejen for personaliserede terapier rettet mod hjernenetværk, der viser sig at være forkerte hos individuelle patienter.
Nature Medicine study, offentliggjort i December, voksede ud af en nysgerrig observation Liston lavet under hans tidligere arbejde med stress. Som MD/ph.d.—studerende gennemførte han eksperimenter med rotter og fandt ud af, at stress reducerede neurale forbindelser i et hjerneområde kaldet den præfrontale hjernebark, som styrer mental fleksibilitet-evnen til at tilpasse sin tænkning til nye situationer og overvinde sædvanlige reaktioner.
Liston studerede også stress hos studerende, der forberedte sig til deres medicinske licenseksamener. Ligesom rotterne viste stressede studerende unormal elektrisk aktivitet i hjernekredsløb, der involverer mental fleksibilitet. (Heldigvis fik en måned fri efter high-stakes testen deres defekte netværk til at komme sig, hvilket tyder på, at hjernen er mere modstandsdygtig end forventet.) I en senere undersøgelse, som Liston gennemførte med Cornell psykiater Marc Dubin, opdagede hjerneafbildningsforskerne lignende netværksændringer hos mennesker, der er deprimerede—men kun i en lille delmængde af disse patienter.
det fascinerede Liston. Det syntes for ham, at stress eller noget lignende kaster fleksibilitetskredsløbene i visse deprimerede individer—mens andre mennesker bliver deprimerede af forskellige grunde. Det ville være i overensstemmelse med den opfattelse, at depression “ikke kun er en biologisk ting,” siger Liston.
denne ide er i overensstemmelse med et nyt sæt prioriteter kaldet Research Domain Criteria, der blev lanceret i 2008 af National Institute of Mental Health for at tilskynde forskere, der studerer psykisk sygdom, til at bore ned til kernemekanismer snarere end at placere lidelser under tæppemærkater. Dette skift i tænkning har styrket søgningen efter en række biomarkører for depression—giftige frie radikaler, stresshormonet cortisol og endda epigenetik (miljøudløsere, der tænder og slukker gener). “Depression er for kompleks til at blive reduceret til en enkelt biomarkør,” siger professor i psykiatri og patologi ved University of Medicine, der ikke var involveret i Listons arbejde. På dette tidspunkt betragtes ingen individuel biomarkør som god nok til rutinemæssigt at bruge som et klinisk værktøj, men forskere håber, at de bedste en dag kunne kombineres for at forbedre diagnosen og behandlingen af depression og andre psykiatriske tilstande.
for at lede efter nye biomarkører brugte Cornell-teamet en metode kaldet resting-state fMRI til at kontrollere forskelle i hjerneforbindelse mellem deprimerede og raske mennesker. Proceduren scanner hjernen, mens en person ligger på en seng i fem minutter—men de resulterende data er komplekse og rodede. Hjernefmri-målinger er følsomme over for små forskelle mellem emner, såsom om folk kigger rundt i rummet eller lukker øjnene under scanningen. For at foretage en streng analyse vidste Liston, at han havde brug for et bjerg af data, langt mere end han kunne indsamle alene. “Jeg gik rundt og bad en masse mennesker, jeg kendte, og nogle jeg ikke vidste, der havde indsamlet data på samme måde, som vi gjorde,” siger han. Han endte med hjernescanninger fra 1.188 individer—nogle sunde, nogle deprimerede—studeret på 17 forskningssteder over hele verden. At have så mange data gav nok statistisk kraft, at “vi ikke behøvede at begrænse os til blot nogle få regioner” i hjernen, siger Liston. For hvert emne undersøgte holdet 258 hjerneområder og målte, hvor stærkt hver forbinder med andre områder.
ved hjælp af en tilgang kaldet maskinindlæring, hvor en computer lærer sig at finde mønstre i dataene, viste analysen, at deprimerede mennesker kunne skelnes fra sunde kontroller baseret på forskelle i hjerneforbindelse målt af fMRI i de limbiske og frontostriatale områder. Det limbiske system styrer følelser og frontostriatale netværk hjælper med at koordinere motoriske og kognitive funktioner. Et hjerneområde, kaldet den subgenuelle cingulatbark, har usædvanligt stærke forbindelser med andre regioner i hjernen hos mennesker, der er deprimerede.
tidligere billeddannelsesundersøgelser havde impliceret disse områder i depression, og nogle af disse analyser foreslog forbindelsesforanstaltninger kunne skelne mellem deprimerede og raske mennesker. Men det antages, at Cornell—teamet er det første, der bekræfter fund i en separat befolkning-en yderligere analyse, der ses som et tegn på videnskabelig strenghed. “Dette repræsenterer en spændende tilgang,” siger Pomara. “Det sætter scenen for fremtidige studier.”Han bemærker dog, at hjerneforbindelsesdata ikke adresserer den underliggende biologi af depression. Det forklarer ikke, hvad der foregår på niveau med celler og kemiske budbringere—de slags opdagelser, der styrer udviklingen af nye lægemidler. Alligevel siger han, at den nye fMRI-analyse “går ud over, hvad der er gjort med lignende neuroimaging-teknikker” ved at identificere fire slags deprimerede patienter på baggrund af forbindelsesproblemer. De fleste billeddannelsesanalyser adskiller kun sunde og deprimerede mennesker.
i den nye undersøgelse kunne de fMRI-baserede underopdelinger være knyttet til bestemte symptomer. Patienter, der faldt ind i de to første undertyper, rapporterede mere træthed, mens de i de to andre rapporterede mere problemer med at føle glæde. Denne undertypning har konsekvenser ikke kun for diagnose, men potentielt for ikke-farmaceutisk behandling. I forhold til gruppe to og fire, mennesker med depression subtype 1 var tre gange så sandsynlige fordel af en nyere terapi kendt som transkraniel magnetisk stimulering, eller TMS. Denne teknologi bruger en magnet til at producere små elektriske strømme i hjerneområder, der er ramt af depression. Selvom proceduren vinder popularitet, er den generelt forbeholdt patienter, der ikke har reageret på konventionelle antidepressiva—folk som Dalton.
i 2015, da Dalton blev selvmord, men følte, at hun ikke kunne tåle hukommelsestabet forbundet med elektrokonvulsiv terapi, kom hun til Dubins kontor for TMS. Hendes søster kørte hende ind i en halv times procedure fem dage om ugen i fire uger. I midten af den anden uge, “noget løftet fra min hjerne,” siger Dalton. “Jeg grinede lettere. Jeg havde ikke de selvmordstanker. Alt var ikke tabt for mig. Jeg tænkte, okay, jeg kan gøre dette. Jeg kan stå op hver dag og komme i gang.”
Dubin siger, at TMS en dag kunne indstilles til behandling af patienter med forskellige depressionsundertyper. Efter scanning af en patients hjerne med fMRI, som det blev gjort i den nylige undersøgelse, kunne en læge justere TMS-magneten, så den sigter direkte mod hjerneområderne med unormal forbindelse hos den person. “I de næste fem år kunne vi gøre det,” siger han.
