de fleste mutationer af LMNA-genet påvirker hjertet og forårsager en udvidet kardiomyopati, ususalt med ledningsdefekt og ventrikulær arytmi, med eller uden involvering af skeletmuskulatur. Selvom en relativt sjælden sygdom, bør kardiologer være opmærksomme på laminopatier (sygdomme forårsaget af lmna-genmutationer) på grund af det særligt aggressive forløb sammenlignet med de fleste andre kardiomyopatier og på grund af fordelen ved tidlig defibrillator og pace maker implantation.
Hvad er Laminproteiner?
laminer er mellemliggende filamentproteiner af type V, der er i stand til at polymerisere og danne det nukleare lamina, et organiseret netværk, der ligger mellem den indre kernemembran og kromatinet (se figur 1).1-6 a-type laminer, dvs. lamin A og lamin C sammen med B-type laminer er bestanddelene i den nukleare lamina, og lamin A og C isoformer er begge kodet af LMNA-genet via alternativ splejsning (se figur 2). Lmna-genet er lokaliseret til kromosom 1k21. 2-21.3, spænder over ca.24 kb og er sammensat af 12 eksoner, der koder for fire laminisoformer (A, A LR10, C og C2). De to store isoformer lamin A og C er identiske for deres første 566 aminosyrer, men adskiller sig fra deres C-terminale domæner.7 Lamin a syntetiseres oprindeligt som en forløber, prelamin A, med 98 unikke C-terminale aminosyrer. Prelamin a farnesyleres på cysteinresten i en C-terminal Kaaksboks og behandles derefter endoproteolytisk ved hjælp af protease-MMPSTE24-protease (sinc metalloprotease Ste24-homolog), der fjerner de sidste 18 aminosyrer for at give den modne lamin a (74 kDa). Lamin C (65 kDa) har seks unikke C-terminale aminosyrer og er ikke post-translationnaly modificeret ved farnesylering. Lamin A og lamin C (fremover benævnt lamin A/C) udtrykkes i terminalt differentierede somatiske celler, men mangler fra tidlige embryoner. I modsætning hertil er B-type laminer, der er kodet af forskellige gener (LMNB1 og LMNB2) også til stede i udifferentierede celler.
det centrale stangdomæne af laminer er en stærkt konserveret alfa-spiralformet kerne af tilnærmelsesvis 360 rester, der driver interaktionerne mellem to laminproteinkæder for at danne en oprullet coil dimer. Laminer A / C samles yderligere for at danne hoved-til-hale polymerer, der sammen med B-type laminer udgør den nukleare lamina. En af laminas funktioner er at tilvejebringe strukturel støtte til kernen og opretholde den mekaniske integritet af celler ved at forbinde nukleoskelettet med cytoskelettet.8 andre undersøgelser understøtter også en kompleks rolle af laminer i nuklear porefunktion, kromatinorganisation,DNA-replikation og transkriptionel regulering9, 10 (se figur 1).
Lamin A/C-mutationer og oversigt over de forskellige fænotyper
mere end 450 forskellige mutationer er blevet identificeret i lmna-genet, og de kan forårsage en lang række forskellige og forskellige sygdomme, der involverer striated muscle (dilateret kardiomyopati, skelet myopatier), fedtvæv (lipodystrophy syndromer), perifer nerve (Charcot-Marie-Tooth neuropati) eller flere systemer med accelereret aldring (progerias).
Åbn i ny fane
Laminopatier af den strierede muskel
laminopathy-historien begyndte i 1999,da vi identificerede den første mutation af LMNA-genet, 11 hos patienter, der var ramt af autosomal dominerende Emery-Dreifuss muskeldystrofi (EDMD), kendetegnet ved en triade af tidlige senekontrakter (albuer, Achilles sener, rygsøjle), muskelsvaghed/spild med en overvejende humero-peroneal fordeling og udvidet kardiomyopati/ledningsdefekt. Efterfølgende blev lmna-mutationer identificeret hos patienter med dilateret kardiomyopati og ledningsdefekt (DCM-CD), svarende til EDMD, men med minimal eller ingen skeletmuskelinddragelse.12 kort efter blev lmna-mutationer rapporteret hos patienter med muskeldystrofi i lemmer-bælte type 1b (LGMD1B),13 som deler hjertefunktionerne ved EDMD, men muskelsvaghed/spild overvejende involverer bækken-og skulderbåndsmuskler og ingen eller milde senekontrakturer. For nylig blev lmna-mutationer identificeret i medfødte former for muskeldystrofi (L-CMD) med begyndelse før to år og udvikling mod svær respirationsinsufficiens.14
Laminopatier af andet væv
hovedenheden af fedtvæv laminopatier er familiær partiel lipodystrofi af Dunnigan type (FPLD) karakteriseret ved unormal fordeling af subkutant fedt (tab i ekstremiteter og akkumulering i nakke og ansigt), metabolisk syndrom med insulinresistens, hypertriglyceridæmi og undertiden type 2 diabetes. Perifer nervelaminopati er relateret til en recessiv form for Charcot-Marie-Tooth aksonal neuropati, kendetegnet ved distalt muskelsvind/svaghed og fravær af osteotendinøse reflekser på grund af aksonal degeneration. Accelereret aldring laminopatier er hovedsageligt repræsenteret af Hutchinson-Gilford progeria syndrom, en ekstremt sjælden lidelse med segmental for tidlig aldring, der sparer hjernen, hvor forsøgspersoner dør i en gennemsnitsalder på 13 år fra hjerte-kar-sygdom (åreforkalkning). Andre sjældne eller overlappende syndromer har været forbundet med lmna-mutationer, herunder mandibuloacral dysplasi (MAD), atypisk vner-syndrom og restriktiv dermopati.15
Laminopatier og genetisk heterogenitet
bortset fra den store fænotypiske pleiotropi er der også en stor genetisk variabilitet med mere end 450 forskellige mutationer identificeret i LMNA-genet, hvor alle offentliggjorte er tilgængelige i UMD-LMNA-mutationsdatabasen på www.umd.be/LMNA. alle typer mutationer rapporteres:16 missense-mutation, der er den hyppigste mekanisme (72% af de 301 første offentliggjorte lmna-mutationer), in-frame indsættelse/sletning (9 %), out-of-frame indsættelse/sletning (9 %), splejsningssted (7 %) og nonsens (5 %) mutationer. Genotype-fænotype-forhold forstås ufuldstændigt. Mutationer, der påvirker andre væv end striated muskel, er dog normalt relateret til specifikke aminosyrerester eller specifikke eksoner (se figur 2). I modsætning hertil er mutationer relateret til striated muskel (68% missense mutationer) fordelt langs genet uden klare relationer eller hot spot for de forskellige hjerte/skelet kliniske enheder. Desuden kan de tre hjerte – /skeletkliniske enheder (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) eksistere sammen inden for en samme familie.17,18 interessant nok,i tråd med tidligere rapporter, 19 UMD-LMNA-databaseanalyse af patienter med hjertefænotype afslørede, at 33% af patienterne, der præsenterer isoleret hjertesygdom, bærer mutationer, der fører til trunkerede proteiner (nonsens, ins/del uden for rammen, splejsningssted), mens kun 8% af patienterne med hjerte-og skeletdefekter bærer denne type mutationer.
Åbn i ny fane
hjerte manifestationer af Laminopatier
hjerte kliniske enheder
bortset fra de tre vigtigste sygdomme, der oprindeligt blev beskrevet med LMNA-mutation og hjerteekspression, Emery-Dreifuss muskeldystrofi (EDMD), dilateret kardiomyopati og ledningsdefekt (DCM-CD), muskeldystrofytype 1B (LGMD1B), blev yderligere enheder efterfølgende associeret med genet. Disse meget få rapporter er relateret til DCM og tidlig atrieflimren,20,21 venstre apikal aneurisme uden ledningsdefekt,22 venstre ventrikulær ikke-komprimering,23 DCM og en kvadriceps kardiomyopati,24 arvelig form for tidlig begyndelse myocardial fibrose25 og arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati.26 overlappende fænotyper er også blevet beskrevet såvel som forskellige fænotyper inden for en given familie,17,18,21,24,27-29 så det kan være mere hensigtsmæssigt at overveje det globale hjerteudtryk af laminopatier med dets hovedtræk (dilateret kardiomyopati, ledningsdefekt og ventrikulær arytmi), med eller uden skeletmuskelinddragelse.
arv og prævalens af Lmna-mutationer
arv af hjertelaminopatier er autosomal dominerende (50% risiko for overførsel til afkom). Penetrans eller procentdel af hjerteekspression hos mutationsbærere vurderes ikke fuldt ud, men forekommer meget høj og blev estimeret til at være 100% i en alder af 60 år i en undersøgelse.30 ekstraordinære undersøgelser rapporteret på homosygøse patienter eller digenisme, forbundet med meget tidlig og svær fænotype.31-34 LMNA er et af de hyppigste gener involveret i udvidet kardiomyopati. I den største undersøgelse af 324 patienter med DCM var prævalensen af lmna-mutation 7,5% i familiære tilfælde og 3.6 % i sporadiske tilfælde, selv om betydningen af nogle varianter var uklar (i mangel af adskillelse i familien).35 ingen kliniske kriterier kan skelne DCM relateret til LMNA-gen fra andre genetiske eller ikke-genetiske årsager. Imidlertid blev nogle kliniske forudsigere for LMNA-mutation foreslået hos DCM-patienter: tilstedeværelse af skeletmuskelinddragelse, supraventrikulær arytmi, ledningsdefekt, let udvidet venstre ventrikel, uanset familiehistorie.36,37 forekomsten af lmna-mutationer blev faktisk øget til ~30% hos patienter med DCM og ledningsdefekt,37,38,men var meget sjælden hos patienter med isoleret DCM21, 37 eller isoleret atrieflimren.39 serumkreatinkinase øges kun hos en del af mutationsbærere (<30%) med mild forhøjelse (normalt to gange normal værdi) og betragtes ikke som en stærk forudsigelse for lmna-mutation.12,17,36,37
hjertekomplikationer
de vigtigste hjertefunktioner blev beskrevet i princeps-undersøgelsen om DCM og ledningsfejl relateret til lmna-mutationer.12 ud af 39 patienter med hjertesygdom (gennemsnitsalder ved debut 38 år, interval 19 Til 53) Fra fem familier, 34 patienter (87 %) havde atrioventrikulær blok (AVC) eller sinusknudedysfunktion, 23 (59 %) havde atrieflimren eller fladder og 25 (64 %) havde DCM (hjertetransplantation i seks). Bemærk, at 21 patienter (54 %) blev implanteret med pace maker på grund af signifikant ledningsfejl. I denne undersøgelse var 20 yderligere slægtninge mutationsbærere, men uden hjerteabnormiteter var alle yngre end 30 år. Kliniske træk blev derefter samlet i en metaanalyse af 299 mutationsbærere fra familier med DCM, EDMD eller LGMD1B.40 dysrytmi (ledningsdefekt, supra-ventrikulær eller ventrikulær arytmi) forekom tidligt i livet (2 børn <10 år) og var meget penetrerende: 74% hos dem i alderen 20 til 30 år og derefter 92% af patienterne over 30 år (se figur 3). Typisk indledende EKG viser en lav P-bølgeamplitude, PR-intervalforlængelse og en normal KRS-varighed. Pace maker blev implanteret hos 3% af patienterne i alderen 10 til 20 og steg derefter til 44% af patienterne efter 30 år. Hjertesvigt blev rapporteret i en senere alder hos 10% hos patienter <30 år og steg gradvist til 64% af patienterne over 50 år. Ventrikulær arytmi blev foreslået som ret hyppig i denne metaanalyse, da næsten halvdelen af pludselige dødsfald (16 patienter eller 46 %) forekom hos patienter med en pace maker.40 efterfølgende små undersøgelser eller sagsrapporter observerede,at ventrikulær arytmi eller passende defibrillatorbehandling kan forekomme før myokardiedysfunktion/DCM41, 42 og undertiden som den første hjertemanifestation før ledningsdefekt.43,44 en bestemt lmna-mutation (c.908-909delct) blev foreslået at være forbundet med en hurtig progression af ledningsfejl og tidlig pludselig død.27
hjertedød
klinisk forløb af laminopatier er karakteriseret ved en dårlig prognose og en høj frekvens af større hjertehændelser. I en kohorte på 105 DCM-patienter var kumuleret overlevelse signifikant værre hos lmna-mutationsbærere sammenlignet med ikke-bærere.36 i en alder af 45 år havde 55% af mutationsbærere kardiovaskulær død eller hjertetransplantation sammenlignet med 11% hos ikke-bærere (p=0,0001 til Global kumuleret overlevelsessammenligning). I metaanalysen af 299 lmna-mutationsbærere blev hjertedød observeret hos 76 patienter (gennemsnitsalder 46 år), og pludselig død var mere udbredt end hjerteinsufficiens (henholdsvis 46% af hjertedødsfald mod 12%).40 interessant nok var den pludselige død den samme hos patienter med isoleret hjertefænotype og hos patienter med hjerte-og skeletmuskulaturfænotype.40 for nylig rapporterede vi en multicenterundersøgelse, der omhyggeligt undersøgte prognosen for 269 Europæiske lmna-mutationsbærere under en median opfølgning (FU) på 43 måneder.45 denne retrospektive undersøgelse bekræftede den høje risiko for ventrikulær arytmi: 18% af patienterne udviklede pludselig død, genoplivning eller passende defibrillatorbehandling. Hos patienter med defibrillator implanteret ved baseline var hyppigheden af passende behandling under FU 13% om året i sekundær forebyggelse og 8% om året i primær forebyggelse. Alt i alt var hjertedød på grund af pludselig død dog lavere end hjertedød på grund af hjertesvigt (henholdsvis 31 mod 47%).45
forudsigelse af hjertedød
få undersøgelser undersøgte den forudsigelige rolle af hjerte-og ikke-kardiale træk på prognosen for mutationsbærere. Vores monocentriske undersøgelse af 94 italienske mutationsbærere i løbet af en FU på 57 måneder identificerede to uafhængige risikofaktorer for samlede hjertehændelser: NHYA klasse III til IV og meget dynamisk konkurrencesport i karrus 10 år.30 i den samme undersøgelse var typen af mutation inden for LMNA-genet (splice site mutationer) og historie med konkurrencedygtige sportsgrene uafhængige risikofaktorer for pludselig hjertedød (SCD). I en undersøgelse af 19 mutationsbærere med ledningsdefekt, der kræver en pace maker, men normal venstre ventrikeludstødningsfraktion (LVEF), cardioverter defibrillator blev implanteret systematisk, og otte patienter (42 %) modtog passende defibrillatorbehandling i løbet af en FU på 34 måneder, hvilket antyder defibrillatorimplantation i nærvær af signifikant ledningsdefekt.42 imidlertid blev signifikant ledningsfejl ikke fundet at være en risikofaktor i to større kohorter på 94 og 269 patienter.30,45 elektrofysiologisk undersøgelse og inducerbar ventrikulær takykardi var ikke en risikofaktor for SCD i undersøgelsen af 19 patienter.42 for nylig fokuserede undersøgelsen af 269 mutationsbærere specifikt på forudsigelsen af SCD.45 vi identificerede fire uafhængige og kumulative risikofaktorer for ondartet ventrikulær arytmi (SCD, genoplivning, passende defibrillatorbehandling) (se figur 4): LVEF < 45% ved den første kliniske kontakt, ikke-vedvarende ventrikulær takykardi, mandligt køn og en specifik mekanisme for LMNA-mutation (non missense-mutation): ins-del/trunkering eller mutationer, der påvirker splejsning). Der forekom ingen ondartet ventrikulær arytmi hos patienter med nul eller en risikofaktor, så defibrillatorimplantation foreslås i nærvær af mindst to af disse risikofaktorer.45
Åbn i ny fane
Patofysiologi
forståelse af, hvordan mutationer i et gen, LMNA, der koder for allestedsnærværende udtrykte proteiner, lamin A/C, kunne give anledning til defekter, der specifikt påvirker myokardiet, forbliver hidtil en uløst udfordring. Talrige undersøgelser har forsøgt at løse dette mekanistiske puslespil ved hjælp af væv og/eller celler, der er tilgængelige fra muterede patienter eller forskellige cellulære og dyremodeller, der er oprettet i et forsøg på at fænokopiere den menneskelige sygdomskontekst.46
Lamin A/C-ekspression udforsket i forskellige eksplanterede hjertevæv fra patienter, der bærer nonsens LMNA-mutationer, afslørede reduceret lamin a/c-niveau, dvs.haplo-insufficiens i kardiomyocytkernerne.17,37 dette skyldes enten nedbrydningen af det muterede mRNA, der bærer et for tidligt stopkodon via den ikke-sensemedierede henfaldsvej, eller nedbrydningen af det tilsvarende trunkerede lamin A/C af proteasomet.47 hvad angår missense-mutationer, kan lamin A/C-ekspressionsniveauerne variere fra normal til reduceret, hvilket i disse tilfælde ligger til grund for den dominerende negative virkning af det mutante protein.37 for nylig analyserede vi den kvantitative genekspression af LMNA hos 311 patienter med DCM og observerede, at lmna mRNA-ekspression fra perifert blod og myokardium blev reduceret hos DCM-patienter med LMNA-mutation (p<0,001).48 derfor kan reduceret mRNA-ekspressionsniveau i blod være en ny potentiel biomarkør, der er forudsigelig for hjertelaminopatier. Ultrastrukturanalyser af eksplanterede hjerter, der bærer forskellige mutationer, afslørede fokale forstyrrelser og bleb-dannelse af kardiomyocyt-kernemembraner.37 disse strukturelle nukleare abnormiteter er forbundet med ændret kromosompositionering og unormal genekspression.49 patogeniciteten af flere missense lmna-varianter er blevet undersøgt og desmonstreret unormale intranukleære aggregater, når de er overudtrykt i heterolog kontekst, såsom Hela-celler50 eller c2c12 myoblaster.39
Åbn i ny fane
for at gå videre ind i de patofysiologiske mekanismer er der oprettet adskillige murine modeller.46 mus, der mangler lamin A/ C (Lmna -/ -), viser muskeldystrofi, udvidet kardiomyopati, tegn på aksonal neuropati, reduktion af fedtvæv og dør ved otte ugers alder.51-53 de heterosygøse lmna+/- mus, der udtrykker 50 % af lamin A / C, udvikler arytmier og ledningsfejl ved 10 ugers alder, i forbindelse med apoptose af ledningsvævet, Udvikler mild ventrikeludvidelse med et års alder, og 20% af dem dør efter otte måneders alder.6,54 undersøgelse af mekanotransduktionsveje afslørede unormalt desmin-netværk og defekt kraftoverførsel
i både lmna-/- og Lmna+/- mus, der i sidstnævnte var forbundet med reduceret hypertofisk respons efter transaortisk kontriktion.52,55 KI-LmnaH222P, knock-in-mus, der reproducerer LMNA p.His222Pro-mutation identificeret hos EDMD-patienter, udviklede muskeldystrofi og DCM-CD svarende til den menneskelige tilstand,56 ved homosygøs tilstand. Mikroarray-analyse af hjerte-genekspression udført ved begyndelsen af hjertefejlene, desmonstreret unormal aktivering af forskellige grene af MAP-kinase-kaskaden (ERK1/2, JNK, p38a) og af AKT-signalvej, der forbinder mutationen med kontraktil dysfunktion og myocardial fibrose.57-59 en anden knock-in-model blev oprettet for at studere DCM-CD, KI-LmnaN195K, der gengiver en DCM-CD-relateret lmna-mutation. Homosygøse mus udviklede DCM-CD med minimal eller ingen muskeldystrofi og døde efter tre måneder på grund af arytmi. Transkriptionsfaktoren Hf1b / Sp4 og forbindelsen 40 og 43 blev fejlagtigt udtrykt/forkert lokaliseret i mutante hjerter. Hvad angår knock-out mus, viste desmin unormal organisation.60
tilsammen antyder disse observationer, at lmna-mutationer kan forårsage kardiomyopati ved haploinsufficiens og/eller dominerende negativ effekt med forstyrrelse af den interne organisering af kardiomyocyten og/eller ændring af genekspression af transciptionale faktorer og proteiner involveret i forskellige signalveje, alt sammen afgørende for normal hjerteudvikling, aldring og funktion.
perspektiv for terapi
selvom patofysiologien af hjertelaminopatier stadig skal belyses fuldt ud, har analyserne af musemodellerne, der phenokopierer den menneskelige sygdom, lov til at teste flere terapeutiske tilgange. Den første testede metode har været farmakologisk. Inhibitorer af forskellige grene af MAPK-og AKT-veje i Ki-LmnaH222P-musene forsinker ikke kun starten, men nedsætter også udviklingen af hjertesygdommen.57,61 – 64 da nogle MAPK-hæmmere er blevet testet hos mennesker under kliniske forsøg for andre indikationer, fortjente deres virkning og sikkerhed ved laminopati yderligere undersøgelser. Calciumsensibilisator giver også gavnlige virkninger på kontraktil funktion og fører til øget overlevelse af musene.65
en anden mulig tilgang er genterapi. Faktisk er kombination af stamcellebaserede tilgange med genredigeringsteknologier for nylig blevet rapporteret for laminopati og repræsenterer en attraktiv terapeutisk strategi.66 homolog rekombinationsbaseret genkorrektion af multiple lmna-mutationer ved hjælp af hjælperafhængige adenovirale vektorer (HDAdVs) viste en meget effektiv og sikker metode til korrigering af mutationer i humane inducerede pluripotente stamceller (hIPSC).66 det hurtigt fremadskridende felt af hIPSC67 vil helt sikkert føre til innovative terapeutiske tilgange i den nærmeste fremtid.
endelig kan forbedring i terapeutisk behandling komme fra meget tidlig behandling med lægemidler, der allerede anvendes til mennesker i hjertesvigt. Vi designede Prækliniske mutationsbærere fra familier med dilateret kardiomyopati og ACE-hæmmere (PRECARDIA) forsøg, der er et multicenter randomiseret dobbeltblind forsøg (perindopril versus placebo) foreslået til deltagere uden signifikant systolisk dysfunktion, men som er mutationsbærere fra familier med dilateret kardiomyopati (uanset det underliggende gen) for at forsinke eller forhindre den systoliske dysfunktion. Tilmelding af deltagere er i gang.68
nøglebeskeder til kardiologen
identifikation af mutationer i LMNA-gen i klinisk praksis øges hurtigt, så kardiologer oftere og oftere står over for vanskelige spørgsmål vedrørende optimal behandling af patienter og pårørende. Det følgende afsnit opsummerer kort den Ledelse, vi foreslår, der afspejler vores personlige syn og er baseret på tilgængelige data og vores erfaring.
Hvornår skal kardiologen mistanke om en Laminopati?
diagnosen bør mistænkes hos en patient med DCM og ledningsdefekt (atrioventrikulær blok-eller sinusknudedysfunktion) eller DCM og skeletmuskulatur abnormitet (muskelsvaghed/spild, senekontrakturer, øget kreatinkinaseniveau) eller DCM forud for (få år før) af surpa-ventrikulær eller ventrikulær arytmi, uanset den familiære kontekst (familiær eller sporadisk form).
Hvordan kan vi bekræfte en Laminopati?
diagnosen, når den mistænkes på grund af ovenstående kriterier, bør bekræftes ved genetisk testning med analysen af LMNA-genet. Når konventionel lmna direkte sekvensanalyse ikke identificerer en mutation i suggestive stamtavler, alternative strategier såsom multipleks ligeringsafhængig probe amplifikation kan diskuteres for at detektere store genomlejringer.69 differentielle diagnoser inkluderer andre gener, såsom SCN5A, desmin, Dmpk (Steinert), dystrophin og desmosomale gener.
Hvad er det kliniske forløb af en Laminopati?
sygdommen er forbundet med en dårlig prognose, relateret til hjertesvigt og pludselig hjertedød (forårsaget af ledningsdefekt eller ventrikulær arytmi). Første hjerteudtryk inkluderer ledningsdefekt (AVB type 1) eller supra-ventrikulær arytmi, ususalt mellem 20 og 30 år. DCM er almindelig mellem 30 og 50 år. Ventrikulær arytmi kan forekomme på forskellige stadier af sygdommen. Skeletmuskelsvaghed eller spild kan være fraværende eller kan forekomme på et sent tidspunkt. Et emne kan kun udvikle en del af funktionerne, og hjerteudtrykket eller kronologien kan være anderledes blandt slægtninge inden for en given familie.
Hvad er den Screening, der kan foreslås for patienterne og de pårørende?
diagnosen hos en patient skal føre til regelmæssig hjerteundersøgelse inklusive elektrokardiogram (EKG), ekkokardiografi, Holter-EKG og træningstest. Skeletmuskel undersøgelse og kreatinkinase dosering er også berettiget. Hjerteundersøgelse eller forudsigelig genetisk testning foreslås for alle første graders slægtninge i familien (fra 10-12 år).70
Hvad er det terapeutiske, der i øjeblikket skal foreslås?
konkurrencesport bør modløses i alle lmna-mutationsbærere, uanset sygdomsstadiet og tilstedeværelsen af hjerteabnormiteter. Myokardial systolisk dysfunktion, supra-ventrikulær arytmi og ledningsfejl skal screenes regelmæssigt for og føre til ikke-specifik styring (ingen specifik indikation for pace maker implantation for eksempel) undtagen omhyggelig brug af lægemidler med negativ kronotropisk effekt i fravær af en pace maker. I modsætning hertil er der en høj og tidlig risiko for ventrikulær arytmi. Cardiovertor defibrillator kan foreslås i nærvær af to kriterier blandt de fire følgende: LVEF <45 %, ikke vedvarende ventrikulær takykardi, mandligt køn og ikke-missense LMNA-mutation. Hvis kun mandligt køn og ikke-missense LMNA-mutation er til stede, er situationen dog ikke tilstrækkelig til at foreslå en defibrillator. Selvom det er baseret på mindre beviser, synes det også muligt at foreslå defibrillatorimplantation i nærvær af signifikant ledningsfejl, der kræver en pace maker-implantation.
