abstrakt
Gastrointestinal cytomegalovirus (CMV) infektion er en almindelig opportunistisk infektion hos immunkompromitterede patienter, især patienter med erhvervet immundefektsyndrom og transplantationsmodtagere. I modsætning hertil er CMV-infektion i mave-tarmkanalen sjælden hos immunkompetente individer. Vi rapporterer et tilfælde af alvorlig, langvarig og svækkende diarre forårsaget af generaliseret CMV-infektion i mave-tarmkanalen hos en ældre kvinde uden tilsyneladende immunsuppression. En omfattende diagnostisk undersøgelse viste CMV-associeret sygdom, der påvirker både de øvre og nedre gastrointestinale kanaler (spiserør, tyndtarmen og tyktarmen). En sådan omfattende samtidig involvering af fordøjelseskanalen hos en immunkompetent patient er sjælden og udgør en diagnostisk og terapeutisk udfordring. Diagnosen var baseret på en kombination af endoskopiske, histopatologiske, serologiske og polymerasekædereaktionsanalysefund, og vores patient blev med succes behandlet med intravenøs ganciclovir. Vores sag viser, at gastrointestinal CMV-infektion bør overvejes i differentialdiagnosen af svær kronisk diarre hos immunkompetente patienter, og at antiviral behandling kan være berettiget i denne indstilling.
1. Introduktion
Cytomegalovirus (CMV) er et meget udbredt humant patogen, hvor 40-100% af den voksne befolkning viser serologiske tegn på tidligere infektion . CMV udskilles i kropsvæsker og overføres hovedsageligt via tæt personlig kontakt, hvor de fleste infektioner erhverves i perinatal periode, spædbarn eller tidlig voksenalder. I immunkompetente værter primær infektion er normalt subklinisk, selv om en mononukleose-lignende syndrom kan forekomme . Efter den primære infektion forbliver CMV latent i værten og kan genaktiveres senere i livet. Klinisk signifikant sygdom hos voksne, enten primær eller reaktivering, forekommer normalt hos immundefektpatienter, nemlig patienter med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS) og dem, der får kemoterapi, steroider eller immunsuppressiv behandling . I modsætning hertil er alvorlig CMV-sygdom sjælden hos immunkompetente værter.
2. Case præsentation
en 71-årig kvinde præsenteret med en fire-måneders historie forværring vandig diarre (op til 10 afføring om dagen) ledsaget med progressiv svaghed, anoreksi, og vægttab på ca 10 kg. Hendes tidligere medicinske historie omfattede hypertension, depression og type II diabetes. Hun havde ingen historie med malignitet og ingen kendt immundefektforstyrrelse, og hun var heller ikke på nogen immunsuppressiv medicin. Hun havde ingen komplikationer relateret til hendes diabetes, som var godt kontrolleret med diæt og oral medicin (metformin).
ved undersøgelse syntes hun syg og var sløv og desorienteret. Hun var alvorligt dehydreret og havde markeret pittingødem på benene, signifikant muskelsvind, små overfladiske mavesår og små perineale ulcerationer. Formindskede åndedrætslyde blev noteret bilateralt. Hendes mave blev udbredt med mild diffus ømhed, men uden peritoneale tegn; øgede tarmlyde og skiftende sløvhed blev også bemærket. Hun var oligurisk og hypotensiv (systolisk blodtryk <100 mm Hg). Indledende laboratorieundersøgelser afslørede signifikante elektrolytiske abnormiteter (K+, 2,5 mmol/L; Na+, 129 mmol/L; Ca2+, 7,0 mg/dL; P3+, 1,6 mg/dL), hypoalbuminæmi (2,0 g/dL), mild nyreinsufficiens (kreatinin, 2 mg/dL) og en mild anæmi (Hb, 10 g/dL). Bryst røntgen afslørede bilaterale effusioner og ultralyd bekræftede tilstedeværelsen af ascites.
efter aggressiv behandling med intravenøse væsker kombineret med albumininfusioner normaliseres hendes nyrefunktion, diurese, serumalbumin, elektrolytter og blodtryk gradvist. På den første dag af hendes hospitalsindlæggelse blev der konstateret en feber på 38,5 C, og hun blev startet på empirisk antibiotikabehandling med metronidacin og ciprofloksacin. I løbet af den følgende uge fortsatte hun med at have svær diarre (> 10 afføring om dagen) og en svingende pyreksi på op til 38,5 liter C. Hun fortsatte med at kræve aggressiv støttende pleje, var ude af stand til at tolerere en normal diæt og blev startet på parenteral alimentation. En omfattende diagnostisk oparbejdning blev foretaget i denne periode for at bestemme årsagen til hendes tilstand.
blodkulturer og afføringsundersøgelser (inklusive C. Difficile-toksin) var negative. HIV-test var også negativ. CT-scanninger viste store bilaterale pleural effusioner, en medium volumen ascites og fortykkelse af hele tyktarmsvæggen. Cytologi og kultur af ascitiske og pleurale væsker var negative. Koloskopi viste ødem og flere små sår i hele venstre kolon (Figur 1). I højre kolon blev der noteret store sammenflydende ulcerationer og et par “udstansede” sår (figur 2). Kun et lille overfladisk sår blev fundet i terminal ileum. Biopsier fra terminal ileum afslørede mild, uspecifik betændelse, mens de fra tyktarmen viste granulationsvæv, et tæt inflammatorisk infiltrat og atypiske celler med mulige CMV-inklusionslegemer; fund tyder på en lokal vaskulitis forårsaget af CMV. Esophagogastroduodenoscopy afslørede et lille overfladisk sår ved gastroøsofageal krydset (figur 3) og en stor ulcereret læsion i det nedadgående tolvfingertarm (figur 4). Histologi demonstrerede hovedsageligt granulationsvæv, men immunhistokemi afslørede CMV-positive celler i duodenal læsion. Kapselendoskopi opdagede et par små” udstansede ” sår i hele tyndtarmen. Polymerasekædereaktionsanalyse (PCR) var positiv for CMV-DNA i biopsier fra spiserørssåret og afslørede høje niveauer af CMV-viræmi (9943 kopier/mL). Både IgM-og IgG-anti-CMV-antistoffer var positive i høje titere.
Figur 1
ødem og overfladiske sår i sigmoid kolon. Histologi afslørede atypiske celler med CMV-inklusionslegemer.
figur 2
sammenflydende sårdannelser og et” udstanset ” sår (pil) i cecum. Histologi afslørede atypiske celler med mulige CMV-inklusionslegemer.
figur 3
et lille overfladisk sår ved gastroøsofageal krydset. PCR-analyse i biopsier var positiv for CMV DNA.
figur 4
en ulcereret læsion med omgivende ødem i 2.del af tolvfingertarmen. Immunhistokemi afslørede CMV-positive celler.
baseret på disse fund blev en diagnose af CMV-infektion, der påvirker spiserøret, tyndtarmen og tyktarmen, nået. Antibiotika blev stoppet, og intravenøs ganciclovir (5 mg/kg/12 timer) blev startet. Patienten blev afebril inden for få dage, og hendes tilstand forbedredes markant i løbet af de næste tre uger. Hendes tarm vendte gradvist tilbage til det normale, og hun var i stand til at tolerere en normal diæt, der tillod seponering af den parenterale alimentation. Ganciclovir-dosis blev halveret (5 mg/kg/dag) efter tre ugers behandling. En koloskopi fem uger efter start af antiviral terapi viste signifikant forbedring, og ganciclovir blev stoppet. Hun blev udskrevet efter i alt otte ugers indlæggelse. Hendes afføring var helt normal, og hun var ambulant og på en normal kost. Gentagelse af koloskopi en måned efter hendes udledning viste fuldstændig helbredelse af alle ulcerationer. Biopsier fra denne koloskopi viste kun mild uspecifik betændelse uden histopatologiske tegn på CMV-infektion. Hun forbliver asymptomatisk i 4 års opfølgning.
3. Diskussion
CMV kan påvirke enhver del af fordøjelseskanalen fra munden til anus . Gastrointestinal CMV-sygdom er især almindelig hos AIDS-patienter, der normalt præsenteres som esophagitis eller colitis . I modsætning hertil betragtes CMV-sygdom som sjælden hos normale værter. En systematisk gennemgang identificerede 290 tilfælde af alvorlig CMV-sygdom hos immunkompetente patienter. I denne gennemgang var mave-tarmkanalsygdom den mest udbredte, og den blev fundet i 91 tilfælde (31%) . Tyktarmen er det mest almindelige sted, der er påvirket af gastrointestinal CMV-sygdom hos immunkompetente patienter, mens små tarminddragelse er mindre hyppig .
symptomerne på gastrointestinal CMV-sygdom afhænger hovedsageligt af stedet for primær involvering. CMV esophagitis forårsager normalt odynophagia og CMV gastritis præsenterer ofte med epigastrisk smerte . Enterocolitis kan manifestere sig med mavesmerter, anoreksi, kvalme, opkastning, vægttab, vandig eller blodig diarre, hæmatokesi og melena . Komplikationer af CMV enterocolitis omfatter massiv blødning, megacolon og perforering og kan nødvendiggøre kirurgisk indgreb .
flere modaliteter er blevet brugt til at diagnosticere CMV-infektion. Almindelige endoskopiske fund inkluderer isolerede eller flere mavesår, erosioner og slimhindeblødning, skønt slimhindeslidning, pseudopolyps, pseudomembraner og endda masselæsioner i tyktarmen er blevet observeret . Histologi betragtes ofte som” guldstandarden ” til diagnosticering af endorgan-sygdom. Rutinemæssige pletter viser forstørrede (cytomegaliske) celler med intranukleære indeslutninger, nogle gange omgivet af en klar halo (“ugleøje” – effekt) . Immunhistokemi øger det diagnostiske udbytte sammenlignet med rutinemæssige pletter . Serologi har en begrænset rolle, da tilstedeværelsen af IgM-antistoffer antyder aktiv infektion, men etablerer ikke vævsinvasiv sygdom . Kultur har lav følsomhed og kræver lang tid at give resultater. PCR kan detektere CMV DNA i kropsvæsker og vævsprøver med god følsomhed og specificitet. Antigentest, der detekterer pp65 viralt protein, kan kun anvendes i blodprøver . Hos vores patient blev endorgan-sygdom bekræftet med positiv PCR-analyse og/eller histopatologisk bevis for CMV i berørte væv. Som nævnt forbliver CMV (som andre medlemmer af herpesviridae-familien) latent i værten efter den primære infektion og kan genaktiveres senere. Vores patients tidligere CMV serologiske status var ukendt. Den samtidige tilstedeværelse af IgG-og IgM-antistoffer antyder sandsynligvis en reaktivering af latent CMV, da tidligere CMV-infektion er meget almindelig i den voksne befolkning. Imidlertid kan en de novo-infektion ikke udelukkes, da produktionen af IgG-antistoffer kunne have fundet sted i de mange uger (4 måneder) af hendes igangværende sygdom.
Gastrointestinal CMV kan efterligne en række tilstande, herunder iskæmisk colitis, pseudomembranøs colitis, inflammatorisk tarmsygdom og endda karcinom . Crohns sygdom og Behcets sygdom blev overvejet hos vores patient på grund af den kliniske præsentation, endoskopiske fund og involvering af flere gastrointestinale steder. Imidlertid udelukkede tilstedeværelsen af viræmi, demonstrationen af CMV på de berørte steder og det fremragende respons på antiviral behandling effektivt disse diagnoser. Den udvidede opfølgning uden tegn på disse sygdomme bekræftede diagnosen CMV.
vores patient havde ingen tegn på immundefekt. Aldring har imidlertid været forbundet med et fald i cellemedieret og humoral immunitet, hvilket muligvis gør ældre mere modtagelige for opportunistiske infektioner som CMV .
selvom symptomatisk CMV-infektion hos immunkompetente patienter er blevet anset for at have et godartet og selvbegrænset forløb, er der rapporteret et stigende antal alvorlige eller endda livstruende tilfælde, hvilket rejser spørgsmål om behovet for specifik antiviral behandling hos disse patienter. I en metaanalyse, der omfattede 44 tilfælde af CMV-colitis, forekom spontan remission med understøttende behandling kun hos en tredjedel (31, 8%) af alle patienterne og hos 50% af dem under 55 år. En samlet dødelighed på 31.8% blev rapporteret med en tendens til nedsat overlevelse for patienter med avanceret alder (>55), mandligt køn, allerede eksisterende immunmodulerende comorbiditeter og behov for kolektomi . En meget lavere dødelighed (6,2%) blev noteret i 32 nye tilfælde af svær gastrointestinal CMV-sygdom identificeret i en nylig gennemgang . To af de 32 patienter døde, hvoraf den ene var på antiviral terapi.
Data om rollen og effektiviteten af antiviral behandling hos immunkompetente patienter med svær CMV-infektion er hovedsageligt anekdotiske, da der ikke findes randomiserede, kontrollerede forsøg. Læger har generelt en tendens til at indlede antiviral terapi hos disse patienter fra sag til sag, da der ikke er fastlagt specifikke retningslinjer. Ganciclovir er i vid udstrækning blevet anvendt til behandling af CMV-infektion hos immunkompromitterede patienter. Bivirkninger omfatter myelosuppression, udslæt, hypotension, opkastning, diarre og hovedpine. Fordele og risici ved antiviral behandling hos ikke-immunodeficiente patienter skal vejes omhyggeligt, inden der træffes en terapeutisk beslutning . Biopsier fra vores patients 1-måneders opfølgningskoloskopi afslørede ikke tegn på igangværende vævsinvasiv CMV-infektion. Der er ingen data, der undersøger rollen som oral vedligeholdelsesantiviralbehandling til forebyggelse af gentagelse af CMV-sygdom hos immunkompetente patienter, og risikoen for lægemiddelinducerede komplikationer opvejer sandsynligvis de potentielle fordele ved en sådan tilgang. I vores tilfælde besluttede vi at følge patienten nøje og ikke indlede vedligeholdelsesbehandling.
vores sag viser, at selvom klinisk signifikant gastrointestinal CMV-infektion er sjælden hos immunkompetente voksne, bør det overvejes i differentialdiagnosen af svær kronisk diarre, når mere almindelige etiologier er udelukket. Et højt indeks for mistanke og brugen af forskellige diagnostiske modaliteter kan være nødvendigt for at stille en nøjagtig og hurtig diagnose. I betragtning af at der er rapporteret om høj dødelighed hos immunkompetente patienter med CMV-colitis, især ældre patienter med comorbiditeter, kan specifik antiviral behandling være berettiget hos disse patienter på trods af manglen på etablerede retningslinjer.
interessekonflikt
forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt med hensyn til offentliggørelsen af dette papir.
