kløe og smerte ved dialyse: nye tilgange til håndtering af uremisk kløe og rastløse ben

abstrakt

baggrund: uremisk kløe (UP) og restless legs syndrome (RLS) er meget udbredte klager blandt patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der gennemgår kronisk dialyse. Disse kroniske besværlige symptomer fører til et signifikant fald i livskvalitet og stigning i dødeligheden. På trods af deres foruroligende egenskaber forbliver disse symptomer normalt undervurderet af sundhedsudbydere. Derfor er omhyggelig historieindtagelse og trinvis behandling afgørende. Talrige farmakologiske og ikke-farmakologiske behandlinger har vist sig at hjælpe med at kontrollere disse 2 tilstande. Sammendrag: i denne gennemgang diskuterer vi de seneste fund vedrørende UP og RLS blandt ESRD-patienter i vedligeholdelsesdialyse. Vi undersøger også forskellige behandlingsmuligheder i denne gruppe af patienter. Størstedelen af disse patienter har ikke mulighed for at modtage en nyretransplantation og har brug for andre behandlinger for disse byrdefulde symptomer for at forbedre deres kvalitet og prognose. Nøglebeskeder: op og RLS er almindelige, men underdiagnosticerede tilstande hos ESRD-patienter i vedligeholdelsesdialyse, der er relateret til et fald i patienternes KOL og dårlig prognose. Patofysiologien af disse tilstande forbliver ikke godt forstået. Derfor findes der stadig kontroverser om behandlingsmuligheder. Behandling af disse tilstande giver mulighed for at forbedre dialysepatienternes sundhedsrelaterede behandling og resultater.

Kurt 2019 S. Karger AG, Basel

introduktion

patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), der gennemgår kronisk vedligeholdelsesdialyse, oplever ofte byrdefulde fysiske og psykiatriske symptomer, der direkte påvirker deres livskvalitet. Uremisk kløe (UP) og uremisk restless legs syndrome (RLS) er hyppige klager fra denne gruppe patienter sammenlignet med klagerne blandt den generelle befolkning . Men baseret på beviser, på trods af de overvældende egenskaber og højfrekvens, forbliver disse symptomer undergenkendt og underbehandlet af dialyseudbydere . I lyset af signifikante sammenhænge mellem uræmisk RLS og op med dårlig KOL og øget risiko for dødelighed , anerkendelse og behandling af disse lidelser, især hos personer, der gennemgår kronisk dialyse, er stærkt indikeret. I denne mini-gennemgang, vi diskuterer de seneste fund vedrørende UP og RLS blandt ESRD-patienter i vedligeholdelsesdialyse. Vi undersøger også forskellige behandlingsmuligheder i denne gruppe af patienter. Størstedelen af disse patienter har ikke mulighed for at modtage en nyretransplantation og har brug for andre behandlinger for disse byrdefulde symptomer for at forbedre deres kvalitet og prognose.

uremisk Restless Leg Syndrome

RLS henviser til klager over en ubehagelig fornemmelse i benene ledsaget af en uimodståelig trang til at bevæge dem. Dette syndroms symptomer er cirkadiske og begynder normalt om aftenen. RLS symptomer forværres i perioder med inaktivitet og hvile og er forbigående lettet ved bevægelse . Den estimerede forekomst af RLS i den generelle befolkning er rapporteret 3,9-15%. Blandt ESRD-patienter, der gennemgår vedligeholdelsesdialyse, varierer forekomsten af RLS fra 6 til 60% med højere forekomst hos kvinder . Desuden har uremisk RLS vist sig at være forbundet med varigheden af dialysesessionen . Denne øgede forekomst kan delvis forklares ved inaktivitet under dialyse, der forværrer eller udløser RLS-symptomer.

da RLS kan føre til søvnløshed, betragtes det som en separat søvnforstyrrelse. Der er også observeret tegn på muskelatrofi i uremisk RLS . Dette syndrom er forbundet med nedsat kvalitet og øget forekomst af angst og depression, især blandt personer, der gennemgår hæmodialyse (HD) . Derudover er der påvist øget risiko for kardio/cerebrovaskulære hændelser og mortalitet blandt disse patienter . Uremisk RLS er stadig en underdiagnosticeret klinisk tilstand, og der kræves højere opmærksomhed hos lægerne.

Patofysiologi

patofysiologien af RLS i ESRD forbliver dårligt forstået. Ifølge de mest accepterede hypoteser for RLS bidrager unormal jernmetabolisme i specifikke hjerneområder til dopaminerg dysfunktion, dysfunktion i det centrale opiatsystem, beskadigede perifere nerver og genetisk disponering . Subkliniske perifere nerveabnormiteter observeres i uremisk RLS . Uremiske toksiner kan tjene som bidragydere af uremisk RLS, da dette problem i de fleste tilfælde forbedres efter vellykket nyretransplantation .

der er lagt særlig vægt på at finde det genetiske grundlag for RLS både i den generelle befolkning og hos ESRD-patienter. I en meta-analyse, Schormair et al. identificerede potentielle molekylære mål i RLS hos europæiske individer. De rapporterede, at MEIS1 (som transkriptionsregulator samt en transkriptionsaktivator placeret på 2p14) blev bekræftet som den stærkeste genetiske risikofaktor RLS (eller 1·92, 95% CI 1·85-1·99). Tidligere, Schormair et al. demonstreret, at BTBD9 genet (er kendt for at være involveret i protein-protein interaktioner, placeret på 6p21.2), korrelerer med uremisk RLS hos ESRD-patienter fra Tyskland og Grækenland, hvilket bidrager til den genetiske modtagelighed for RLS i denne gruppe af patienter .

en anden undersøgelse foreslog mulige patologiske roller for homocystein og høje niveauer af parathyreoideahormon (PTH), hvilket resulterer i ubalance mellem calcium-fosfatprodukter hos patienter i HS . For nylig er en sammenhæng mellem C-reaktivt protein (CRP)/albuminforhold-en biomarkør for perifer inflammation og oksidativ stress – og RLS blevet foreslået .

håndtering af uremisk Restless Leg Syndrome

håndtering af RLS hos ESRD-patienter i vedligeholdelsesdialyse er stadig udfordrende. Forbedret forståelse af patofysiologien i uremisk RLS ville forbedre behandlingsstrategier. Ikke desto mindre kan behandlingen opdeles i 2 generelle tilgange; farmakologisk og ikke-farmakologisk. Denne tilstand kan forbedres ved hjælp af enten farmakologiske eller ikke-farmakologiske behandlinger eller ved en kombination af disse 2 tilgange.

ikke-farmakologiske tilgange til uremisk RLS kan effektivt mildne symptomer. I den generelle befolkning omfatter tilgange til at afbøde RLS opretholdelse af god søvnhygiejne, faldende tobak, alkohol og koffeinbrug, øget motion og afbrydelse af medicin, der kan forværre RLS. Derudover fremkommer transkraniel stimulering, pneumatisk kompression, vibrerende puder og akupunktur som interventioner for at studere RLS. Deltagelse i aerob træningsprogrammer forbedrer ikke kun den uræmiske RLS-sværhedsgrad hos HS-patienter, men reducerer også dødeligheden . Derudover ville en kombination af lavdosis dopaminagonist med motion være et alternativ til højdosis dopaminagonister hos disse patienter . En multicenter, prospektiv kohortestudie af kort hjemme HD med en planlagt 12-måneders opfølgning af Jaber et al. viste, at korte HD-sessioner (6 sessioner om ugen) efter 12 måneder resulterede både i Signifikant forbedring af RLS-symptomernes sværhedsgrad og reduktion af søvnforstyrrelser.

den farmakologiske behandling af uremisk RLS er blevet underundersøgt. Mest almindeligt ordineret medicin med de højeste niveauer af beviser i denne henseende er gabapentin og ikke-ergot dopaminagonister såsom ropinirol, rotigotin og pramipeksol. Disse stoffer er blevet godkendt af både den amerikanske Food and Drug Administration og af Det Europæiske Lægemiddelagentur . Andre undersøgelser har antydet, at C-vitamintilskud kan spille en rolle i at kontrollere RLS ved forskellige mekanismer; som et antioksidant ved at reducere inflammation og ved at øge jernabsorptionen fra mave-tarmkanalen, jern biotilgængelighed og metabolisme. Imidlertid forbliver den gavnlige virkning af jern-eller erythropoietintilskud på uremisk RLS kontroversiel . På samme måde kan både vitamin E og C øge dopaminsyntesen . Folatsubstitution kan også forbedre uremisk RLS .

ud over alle andre fordele reducerer nyretransplantation symptomer på uremisk RLS . Der er tegn på, at parathyroidektomi forbedrer RLS hos HS-patienter . Denne observation blev imidlertid hentet fra en enkelt-center, lille ublindet undersøgelse, der skulle testes i andre indstillinger og mere strenge designs.

uremisk kløe

UP er et andet almindeligt ubehageligt symptom blandt patienter med avanceret nyresvigt inklusive personer i kronisk vedligeholdelsesdialyse. UP præsenterer ikke med et fremtrædende dermatomalt mønster og kan variere fra lokaliseret kløe til en generaliseret kløe over hele kropsoverfladen. Mere end 40% af patienterne, der gennemgår HD og >60% af patienterne i peritonealdialyse (PD) rapporterer denne kroniske tilstand. Op er blevet rapporteret oftere blandt mænd . Dette påtrængende symptom har været forbundet med fald i sundhedsrelateret KOL og er forbundet med depression og øget risiko for død . UP er også forbundet med 2-årig kardiovaskulær mortalitet hos patienter i HS-vedligeholdelse . På trods af dets foruroligende egenskaber anerkendes dette symptom af dialyseudbydere.

klinisk manifestation af UP kan variere betydeligt hos forskellige patienter og over tid. Generelt er UP en bilateral diskontinuerlig kløe, der er mere intens om natten og kan forstyrre normal søvn. Op vedvarer normalt i lang tid (måneder til år).

denne tilstand har været forbundet med lavere dialysetilstrækkelighed , brug af lav strøm (vs. dialysatorer med høj strøm) , hepatitis C-viruspositivitet , højere serum CRP-niveauer , højere serumkalcium-og fosforniveauer , nuværende eller nylig rygning , ældre alder , underliggende depression og forhøjede ferritinniveauer .

uremisk kløe hos patienter i peritonealdialyse versus hæmodialyse

i betragtning af forskellige dialysemodaliteter kan determinanter, prævalens, sværhedsgrad og resultater af UP variere mellem disse 2 grupper af kroniske dialysepatienter. En undersøgelse foretaget af Min Et al. viste, at prævalensen og intensiteten af UP var højere hos patienter på PD sammenlignet med HS-patienter. Deres resultater viste imidlertid ingen signifikant sammenhæng mellem op og dødelighed af alle årsager hverken i HS eller i PD. De fandt også, at UP var uafhængigt relateret til serumalbuminniveauer i HD og total Kt/V i PD . På samme måde rapporterede studiet af Dialyseresultater og Praksismønstre lignende resultater med hensyn til forholdet mellem serumalbuminniveauer og intensiteten af UP hos HS-patienter . Ko et al. rapporterede lignende resultater vedrørende en sammenhæng mellem lavere Kt/V og forværring af UP hos HS-patienter. En prospektiv kohortestudie af Badiee Aval et al. rapporterede, at UP hos patienter på PD havde flere uafhængige determinanter, såsom højere proteinindtag, længere varighed af dialyse, højere blodniveauer af intakt PTH og højere CRP . Badiee Aval et al. rapporteret, at serumaluminiumniveauer kan være forbundet med udviklingen af UP hos HS-patienter . Denne undersøgelse var begrænset af et tværsnitsdesign og manglede også data om aluminiumindtag i diæt eller vand.

Patofysiologi

den nøjagtige patogenese af UP forbliver ukendt. Forskellige stoffer er blevet mistænkt som pruritogener. Ligeledes er mikroinflammation blevet foreslået som en grund til UP. Vedvarende UP forbedres efter parathyroidektomi blandt patienter med ukontrolleret sekundær hyperparathyroidisme. Denne observation førte til hypotesen om, at PTH kan spille en rolle i patogenesen af UP .

Kserose cutis (unormalt tør hud) er en anden mistænkt faktor for op . Øgede vævskoncentrationer af vitamin A og metastatiske mikrokalcifikationer forårsaget af calcium-og magnesiumsalte som pruritogener i UP er blevet impliceret, og denne observation forbliver også kontroversiel . Forskere ved et HD-center viste, at øget koncentration af serum bly og aluminium niveauer direkte korrelerer til op . Den vigtigste kilde til aluminium til vedligeholdelse af HS-patienter er vand, der bruges til dialysatopløsning og aluminiumholdige fosfatbindere .

forhøjede niveauer af CRP og relativt øgede t-Helper1-celler og interleukin-6-koncentrationer i serum hos HS-patienter er blevet betragtet som mikroinflammatoriske faktorer, der forårsager kløe . Badiee Aval et al. viste en sammenhæng mellem interleukin-31 og intensiteten af UP . På grund af manglende respons på op til antihistaminer som behandlingsmidler er histaminens rolle tvivlsom .

Proliferation af pruritus-medierende nerver er blevet foreslået som en anden patogen mekanisme til UP. Uræmisk kløe forbedres væsentligt efter oral påføring af den opioidreceptorantagonist naltrekson. Disse kliniske observationer førte til hypotesen om, at mere intens stimulering af de centrale kur-opioidreceptorer med øgede endorfiner og akkumuleret endogent morfinniveau kan være årsager til op . En nylig undersøgelse evaluerede serumniveauer af neurotrophin – 4 hos uremiske patienter med og uden kløe sammenlignet med kontrolpersoner. Deres resultater viste signifikant sammenhæng mellem serumneurotrophin-4 niveauer og sværhedsgraden af UP .

håndtering af uremisk kløe

behandling af UP er stadig en frustrerende indsats, og der er ingen konsensus om dens ledelse. Manglen på effektive kendte terapier stammer fra utilstrækkelig viden og forståelse vedrørende underliggende patofysiologiske mekanismer. Forskellige empiriske behandlingsmetoder, herunder farmakologiske, ikke-farmakologiske eller kombinerede behandlingsmetoder, er blevet testet, og nye midler er også under undersøgelse.

læger anbefaler en trinvis styring af UP, der begynder med optimering af dialysemodalitet, hudrehydreringsterapi og ernæring. I betragtning af kserose som en stærk etiologi af kløe hos ESRD-patienter, bør daglig hudrehydreringsterapi ved hjælp af blødgøringsmidler betragtes som baseline-behandlingsmodalitet . HD recept modifikation er blevet foreslået som en rimelig tilgang til UP management. HD med høj strømning, hæmodiafiltrering med hæmoperfusion og HD med høj permeabilitet er HD-alternativer, der kan aflaste betydeligt . Sænkning af PTH-niveauer hos patienter med høj PTH og derfor optimering af calcium-og fosforniveauer er rapporteret som et andet alternativ . Ultraviolet B-fototerapi er rapporteret som en effektiv tillægsbehandling blandt PD-patienter med refraktær UP. Den øgede risiko for malignitet i huden over en længere periode bør dog betragtes som en anden alvorlig bivirkning . En systematisk gennemgang og meta-analyse af Badiee Aval et al. bekræftet effektiviteten af akupunktur og akupressur som alternativ terapi til behandling af UP, der ikke reagerer på andre behandlinger.

baseret på forskellige undersøgelser er antikonvulsiva gabapentin og pregabalin ved centralt at virke på alpha2-delta-protein, en hjælpeunderenhed af spændingsstyrede calciumkanaler, 2 levedygtige lægemidler til styring af op . Baseret på en hypotese, der overvejer en ubalance mellem aktiviteterne i de for det meste antagonistiske virkende LARP – og kappa-opioidreceptorer til fordel for-LARP-receptoraktivering, blev anvendelse af kappa-agonist Nalfurafin anbefalet til behandling af uræmisk kløe. Resultater af en systematisk gennemgang og metaanalyse viste den antipruritiske virkning af denne medicin på håndtering af uremisk kløe. Ikke desto mindre er søvnløshed en bivirkning af dette middel, der forhindrer dets anvendelse til behandling af uremisk kløe .

under hensyntagen til inflammation som etiologi er effekten af Montelukast, en leukotrienreceptorantagonist, op især på ildfast kløe blevet rapporteret . Derudover er det antidepressive sertralin ved at modulere inflammatoriske markører og cytokiner blevet fremsat som en mulighed for at håndtere uremisk kløe. Det faktum, at der ikke er behov for at justere doseringen hos ESRD-patienter, gør sertralin til et valg til styring af dette problem . Desuden afslørede topiske immunsuppressive salver med tacrolimus og pimecrolimus intensitetsreduktion af UP . Cromolynnatrium, ved at stabilisere mastceller, er blevet vist som en anden mulighed for at reducere intensiteten . Naturlige olier, capsaicin, gurkemeje og naturlægemidler er blevet undersøgt for at kontrollere uræmisk kløe . Imidlertid ville bestemt behandling for ildfast op være nyretransplantation.

konklusion

patienter med ESRD påvirkes ofte af kroniske symptomer og problemer, der har negativ indvirkning på deres sundhedsrelaterede KOL og resulterer i dårlig søvn. RLS og op er 2 store klager, der ofte overlapper hinanden og sameksisterer. På trods af deres høje forekomst overses disse syndromer ofte af sundhedsudbydere. Således er opnåelse af omhyggelig historie afgørende for at genkende og behandle disse tilstande. I betragtning af tilgængelige ressourcer bør udbydere nærme sig behandling baseret på patientens præference, potentielle interaktioner mellem medicin og bivirkninger. Behandlingsmetoder som nævnt i denne gennemgang kan være trinvis og kan variere fra opmuntrende adfærdsændringer, ikke-farmakologiske og farmakologiske tilgange. De trinvise behandlingsmetoder kan begynde med ikke-farmakologiske terapier. De næste trin til farmakologiske terapier bør faktor i sværhedsgraden af symptomer, virkningen af symptomer og bivirkninger sammen med patientens præference. Nye farmakologiske og ikke-farmakologiske tilgange dukker op for at adressere op og RLS blandt patienter i vedligeholdelsesdialyse.

Disclosure Statement

M. L. U. har fungeret som formand for IDMC for Cara forsøg for agent effektivitet i uræmisk kløe.

finansieringskilder

der blev ikke modtaget nogen finansiering til denne undersøgelse.

Forfatterbidrag

S. A., M.-E. R. og M. L. U.: design af arbejdet, revision af manuskriptet kritisk for vigtigt intellektuelt indhold.

forfatter kontakter

artikel / offentliggørelse detaljer

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

ophavsret: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, gengives eller bruges i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, inklusive fotokopiering, optagelse, mikrokopiering, eller ved ethvert informationslagrings-og hentningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Lægemiddeldosering: Forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddeludvælgelse og dosering, der er beskrevet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på offentliggørelsestidspunktet. Imidlertid, i betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringens regler, og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner, læseren opfordres til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
ansvarsfraskrivelse: erklæringerne, udtalelserne og dataene i denne publikation er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke af udgiverne og redaktøren(e). Udseendet af reklamer eller/og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller reklamerne.