paraneoplastiske autoimmune syndromer
paraneoplastiske syndromer repræsenterer en bred vifte af kliniske syndromer, der udvikler sig blandt patienter med kræft. 7-10% af patienterne med kræft udvikler et af de paraneoplastiske syndromer. Disse kan være resultatet af udskillelse af forskellige hormoner og hormonlignende peptid af tumorceller eller resultatet af aktivering af autoimmune fænomener.56 Cushings syndrom og hypercalcæmi kan udvikle sig som et resultat af ektopisk sekretion af adrenokortikotrofisk hormon og parathyroidhormonrelaterede proteiner. Andre hormoner, der kan udskilles af tumorceller, omfatter insulinlignende vækstfaktorer, antidiuretisk hormon, væksthormonfrigivende hormon, erythropoietin og andre.57
aktivering af autoimmune mekanismer blandt patienter med kræft kan være forbundet med udviklingen af autoimmune reumatiske sygdomme. Patienter med forskellige reumatiske sygdomme, herunder dermatomyositis, polymyositis, vaskulitis og sklerodermi, har en øget risiko for udvikling af kræft. Hos et betydeligt antal patienter diagnosticeres den ondartede sygdom imidlertid måneder eller år før præsentationen af de reumatiske sygdomme.
Dermatomyositis er stærkt forbundet med malignitet. Inflammatorisk myopati i de proksimale muskler og involvering af huden og indre organer, herunder lunger, hjerte og mave-tarmsystemet, kendetegner denne sygdom. 25% af patienterne med dermatomyositis med sygdomsudbrud over 50 år. Kræft udvikler sig normalt inden for to år efter diagnosen dermatomyositis.5859 i en metaanalyse var den relative risiko for at udvikle maligniteter 4,4 for patienter med dermatomyositis og 2,1 for patienter med polymyositis.58 de mest almindelige kræftformer, der forekommer blandt patienter med idiopatisk inflammatorisk myopatier, er bryst-og gynækologiske kræftformer blandt kvinder, lungekræft blandt mænd og gastrointestinale maligniteter blandt begge køn.
den tidsmæssige sammenhæng mellem kræft og idiopatisk inflammatorisk myopatier er ikke klar. I nogle få tilfælde af myositis blev der foreslået en paraneoplastisk mekanisme. Dette var baseret på observation af fuldstændig remission af myositis efter resektion af en malign tumor uden brug af kortikosteroider.
patienter med maligne sygdomme, især dem med hæmatologiske maligniteter, kan have forskellige former for kutane vaskulitiske syndromer, vaskulitis begrænset til et enkelt indre organ eller en systemisk form for vaskulitis. Otte tilfælde af vaskulitis blev diagnosticeret blandt 1730 tilfælde af hæmatologiske maligniteter.60 ud af 11 tilfælde af kræftassocieret vaskulitis havde syv en hæmatologisk neoplasma, og fire havde en solid tumor.61 anmeldelser af offentliggjorte tilfælde af kræftassocieret vaskulitis viste, at hårcelleleukæmi og lungekræft er de mest almindelige maligniteter forbundet med vaskulitis.62 ud af 36 tilfælde af fast tumorassocieret vaskulitis havde ni patienter lungekræft (syv tilfælde af ikke-småcellet kræft og to tilfælde af småcellet kræft).63
leukocytoklastisk vaskulitis er den mest almindelige type vaskulitis forbundet med maligniteter. Af 14 tilfælde af kræftassocieret vaskulitis var syv (50%) leukocytoklastisk vaskulitis. Vaskulitis i små kar, der påvirker blodkarene i perifere nerver og muskler, er også en almindelig type vaskulitis, der ses hos patienter med maligniteter. Vaskulitis, der ligner polyarteritis nodosa, har hovedsageligt været forbundet med hårcelleleukæmi.64
som ved dermatomyositis har der været rapporter om patienter, der præsenterer samtidig med vaskulitis og kræft. Af 29 patienter med granulomatose var 14 præsenteret samtidig med kræft og vaskulitis.65 andre rapporterede tilfælde inkluderer samtidig diagnose af vaskulitis og lungekræft og tilstedeværelsen af vaskulitis i små kar ved siden af mavekræft i en histologisk undersøgelse af en resekteret mave.66 alle disse observationer antyder en paraneoplastisk mekanisme til forekomst af vaskulitis blandt patienter med kræft.
en 2, 1 gange øget risiko for udvikling af maligniteter blev set blandt patienter med SSc. De mest almindelige sclerodermi-associerede kræftformer var bryst-og lungecancer. Den relative risiko for udvikling af lungekræft var 8,3, og alle patienter med sklerodermi, der udviklede lungekræft, havde lungefibrose før diagnosen kræft. Brystkræft blev diagnosticeret samtidig med sklerodermi. De fleste tilfælde af brystkræft blev diagnosticeret kort efter eller før diagnosen sklerodermi (inden for to år). Selvom der ikke er rapporteret om en paraneoplastisk mekanisme til udvikling af sklerodermi, kan denne tidsmæssige sammenhæng mellem diagnosen brystkræft og SSc antyde en fælles genetisk baggrund, en mulig fælles årsag eller et paraneoplastisk syndrom.3
der er rapporteret om et paraneoplastisk sklerodermisyndrom blandt patienter med POEMS-syndrom. Dette syndrom forekommer blandt patienter med IgA-plasmacytom og er kendetegnet ved polyneuropati, osteolytiske læsioner, hepatosplenomegali, lymfadenopati og sklerodermi-lignende træk.
hypertrofisk osteoarthropati er stærkt forbundet med ikke-SCLC. Det er kendetegnet ved clubbing og smertefuld hævelse og ømhed af de distale phalanges. Histologisk undersøgelse afslører subperiostealt ødem og ny knogledannelse langs akslerne på de rørformede knogler i lemmerne. Forbedring i den hypertrofiske pulmonale osteoarthropati er blevet bemærket efter kemoterapi eller strålebehandling.6768
søde syndrom er en klinisk enhed manifesteret af feber, neutrofili og ømme erythematøse coetane plaketter i arme, nakke og hoved. Muskel -, lunge-og leverinddragelse kan forekomme i dette syndrom. Maligne sygdomme, oftest akut myelogenetisk leukæmi, har været forbundet med dette syndrom.69
Autoimmune hæmatologiske paraneoplastiske syndromer omfatter autoimmun hæmolytisk anæmi og trombocytopeni. Disse syndromer udvikler sig normalt blandt patienter med kronisk lymfatisk leukæmi og B-celle lymfom som følge af sekretion af både varme og kolde antirøde blodlegemer og anti-blodplade autoantistoffer.7071
polycytæmi som følge af erytropoietinsekretion har været forbundet med nyrecellekarcinom, sarkomer og feokromocytomer.72
paraneoplastiske syndromer i nervesystemet er ikke almindelige og forekommer hos 1% af patienterne med maligne sygdomme.65 disse syndromer er resultatet af aktivering af autoimmune mekanismer. Genekspression af onconeural antigener kan resultere i dannelsen af anti-onconeural autoantistoffer, hvilket fører til forskellige neurologiske syndromer.2973
Encephalomyelitis er en inflammatorisk sygdom i nervesystemet. Det er blevet rapporteret blandt patienter med SCLC og anti-Hu antistoffer. Den inflammatoriske proces kan påvirke dorsale ganglier, rygmarv, autonome og perifere nervesystem.387475
af patienter med SCLC var 1-3% til stede med Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS). Proksimal muskelsvaghed, autonom dysfunktion og involvering af kraniale nerver karakteriserer denne lidelse.76 antispændingsgated calciumkanalantistoffer er fundet i sera hos patienter med LEMS. De binder det aktive område af de presynaptiske cholinerge synapser og blokerer indgangen af calcium, der er nødvendigt for frigivelse af acetylcholin.77
motorisk, sensorisk eller autonom perifer neuropati kan udvikle sig hos patienter med kræft. Patienter med SCLC, der genererer høje titre af anti-Hu-antistoffer, udvikler en akut form og hurtigt progressiv sensorisk neuropati i alle lemmer. Alternativt kan de præsentere med autonom polyneuropati manifesteret af gastroparesis, postural hypotension eller urinretention.75 de motoriske perifere neuropatier, der er forbundet med anti-Hu-syndromet, inkluderer Guillain-Barr-syndrom blandt patienter med Hodgkins sygdom og anterior horncelleneuropati blandt patienter med lymfom.
en perifer polyneuropati findes hos ca.5% af patienterne med Valdenstrr-larm ‘ s makroglobulinæmi. I de fleste af disse tilfælde binder den monoklonale komponent en glycuronylsulfatepitop på et myelinassocieret glycoprotein (MAG). Bindingen af anti-MAG til perifere nerver resulterer i udviklingen af demyeliniserende perifer neuropati.78 patienter med multipelt myelom kan udvikle perifer sensorimotorisk polyneuropati som et resultat af binding af IgG-eller IgA-monoklonale proteiner til 58, 43 og 8 kDa humane endoneuriumantigener.
Stiff man-syndrom er karakteriseret ved svær krampe i skeletmuskulaturen. Det er blevet rapporteret blandt patienter med SCLC, brystkræft og thymom og viste sig at være forbundet med anti-amphiphysin antistoffer. Dette autoantistof reagerer med et 128 kDa-protein på den synaptiske terminal, der binder vesikelkerneproteinadapteren AP2 og dynamin. Bindingen af dette autoantistof til amphiphysin forhindrer frigivelse af neurotransmittere.79 Neuromyotonia er en anden klinisk enhed karakteriseret ved stivhed og langvarig aktivitet af muskler. Det har været forbundet med anti-Hu-antistoffet.75
forskellige paraneoplastiske syndromer i nyrerne er rapporteret. Membranøs nefropati, en klinisk enhed manifesteret af nefrotisk syndrom, er stærkt forbundet med maligniteter. Toogtyve procent af tilfælde af idiopatisk membranøs nefropati viste sig at have kræft, oftest lunge -, tyktarms-og mavekræft. En aflejring af kræftassocierede antigener er fundet i kældermembranen hos nogle af patienterne med kræftassocieret membranøs nefropati.
patienter med lymfoproliferative maligniteter, og især Hodgkins lymfom, udvikler også nefrotisk syndrom, men de histologiske træk er dem med minimal ændring sygdom. Det er blevet rapporteret, at op til 50% af patienterne med Hodgkins lymfom kan udvikle minimal ændring glomerulopati. Andre renale paraneoplastiske syndromer inkluderer udvikling af hurtigt progressiv glomerulonephritis blandt patienter med plasmacelleforstyrrelser og fokal og segmental glomerulonephritis blandt patienter med T-celle lymfom.80
dataene antyder, at ondartet transformation kan være forbundet med immun dysregulering, aktivering af B-og T-celler og generering af en lang række patogene autoantistoffer, der resulterer i udvikling af forskellige kliniske enheder.
post-kemoterapi reumatisme
patienter med maligne sygdomme kan udvikle reumatiske manifestationer efter kemoterapi. Den første rapport om denne sammenhæng mellem kemoterapi og gigt blev beskrevet blandt otte patienter med brystkræft, der blev behandlet med adjuverende kemoterapi. Alle patienter fik cyclophosphamid kombineret med enten fluorouracil eller fluorouracil. Reumatiske symptomer opstod 2-16 måneder efter afslutningen af kemoterapien og omfattede myalgi, artralgi, arthritis, periartikulær hævelse og tenosynovitis. For alle patienter var erythrocytsedimenteringshastigheden normal, og reumatoid faktor blev ikke påvist i deres sera.81
efterfølgende undersøgelser har rapporteret en lignende sammenhæng mellem kemoterapi for brystkræft og gigt.8283 dette syndrom blev også bemærket blandt patienter med ovariecancer og ikke-Hodgkins lymfom.8384 i en gennemgang af 23 tilfælde af kvinder med brystkræft, der udviklede gigt efter kemoterapi, udviklede en patient SLE. Denne patient havde imidlertid autoimmun hæmolytisk anæmi før diagnosen brystkræft, hvilket tyder på, at kemoterapi kan aktivere autoimmune mekanismer.85 det er også blevet bemærket, at kemoterapi kan forværre reumatiske symptomer blandt patienter, der havde klager før kemoterapien.
mekanismen for dette syndrom er ikke klar og kan være multifaktoriel. Mulige mekanismer inkluderer steroid tilbagetrækning, tidlig overgangsalder eller bivirkninger af cyclophosphamid og andre kemoterapimidler.86 ni af de 23 patienter, der var inkluderet i Serien85 udviklede deres reumatiske symptomer kort efter påbegyndelse af behandling med tamofen. I en anden undersøgelse udviklede tre patienter inflammatorisk polyarthritis efter behandling med tamoksifen.87
reumatiske og autoimmune træk kan udvikle sig efter behandling med andre kemoterapimidler. Raynauds fænomen kan forekomme efter behandling med bleomycin, vinblastin og cisplatin.88Digital iskæmi og nekrose er blevet forbundet med 5-fluorouracil.89 SSc – lignende sygdom er blevet rapporteret efter behandling med bleomycin. Raynauds fænomen, hudfortykning og lungefibrose karakteriserer denne enhed.
behandling af neoplastiske sygdomme med immunmodulerende midler kan resultere i en tilstand af autoimmunitet. Interferon-behandling har været forbundet med dannelsen af autoantistoffer og induktionen af autoimmune lidelser.90 thyroidea autoantistoffer, herunder antithyroglobulin og antithyroid peroksidase, og autoantistoffer forbundet med autoimmun hepatitis, er blevet påvist under og efter behandling med interferon.90 tilsvarende kan symmetrisk polyarthritis, SLE og andre autoimmune sygdomme udvikles efter behandling med interferon.91-93
flere tilfælde af patienter med myeloproliferative lidelser, herunder kronisk myeloid leukæmi og essentiel trombocytose, udviklede SLE efter behandling med interferon-og interferon -.91-93 syvogtyve (20%) af 137 patienter med kronisk myeloid leukæmi eller essentiel trombocytose udviklede reumatiske symptomer93 efter interferonbehandling. Under interferonbehandling havde 18 (72%) af 25 patienter med kronisk myeloid leukæmi antinuclear antistofpositivitet. Af disse rapporterede 15 symptomer relateret til reumatiske sygdomme, og tre patienter opfyldte klassificeringskriterierne for SLE. I en anden undersøgelse udviklede 19% af 135 patienter med malignt carcinoidsyndrom autoimmune sygdomme, herunder autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, SLE, perniciøs anæmi og vaskulitis.94
dataene indikerer, at interferonbehandling kan udløse udviklingen af autoimmunitet og bør ikke anvendes til patienter med kliniske og laboratoriefunktioner, der antyder autoimmune sygdomme.
