mens forskellige strategier—fra kaloriebegrænsning til genetisk manipulation—har vist sig at forlænge levetiden i modelorganismer i laboratoriet, nyder disse dyr ikke nødvendigvis længere perioder med helbred. (Se ” mængde eller Kvalitet?”) I sidste ende skal forskere, der studerer aldring, lære ikke kun, hvordan man forlænger livet, men hvordan man forhindrer aldersrelateret sygdom og fysisk tilbagegang.
“målet ville være at øge sundhedsspænd, ikke levetid,” siger Rossi. “Der er ikke noget sjovt ved at leve for at være rigtig gammel, hvis dit helbred mindskes til det punkt, at det ikke længere er sjovt at være i live.”
skadekontrol
når DNA replikerer, begår det cellulære maskineri, der er involveret i processen, fejl, hvilket fører til ændringer i DNA-sekvensen. Mutagener såsom reaktive iltarter (ROS) eller UV-stråling kan også skade DNA. Det meste af tiden, DNA-reparationsmekanismer løser skaden, men fejl glider igennem og akkumuleres, når en organisme ældes. Aldring har også været forbundet med forringelsen af DNA-reparationsmaskiner, hvilket gør det muligt for permanente fejl at blive mere almindelige i ældre organismer.
krist Tami TOLPAOnce DNA er blevet for beskadiget, celler dræber sig selv eller går ind i en ikke-replikerende tilstand, en proces kaldet aldring. Tab af celler kan føre til vævsatrofi og dysfunktion. Og senescent celler, selvom det stort set er sovende, kan faktisk fremskynde aldringsprocessen ved at udskille inflammatoriske cytokiner, der menes at bidrage til aterosklerose og andre aldringsrelaterede sygdomme. Derudover viser DNA-stilladsproteiner, der typisk hjælper med at stabilisere genomet, ændringer med alderen, hvilket bidrager til nedsat celledeling, øget aldring og andre aldringsrelaterede processer.
selvom det er uklart, hvordan DNA-skader bidrager til aldring, er det sikkert, at skaden og mutationerne bidrager til kræft, siger Jan Vijg, en genetiker ved Albert Einstein College of Medicine i Ny York City. “Der er denne eksponentielle stigning i kræftrisiko under aldring, så det er slet ikke usandsynligt . . . denne ophobning af skader på genomet er virkelig en vigtig faktor her,” siger han.
for tidlig aldring sygdomme hos mennesker peger også på DNA-reparations-og stabiliseringsmekanismernes rolle i aldringsprocessen. For eksempel, mennesker med Hutchinson-Gilford progeria syndrom har mutationer i et gen, der koder for stilladsproteiner kaldet nukleare laminer og lider af hårtab, et alderen udseende, synsforringelse, og åreforkalkning som børn. I et andet eksempel har patienter, der udvikler symptomer på Avanceret aldring som teenagere, mutationer i et gen involveret i DNA-reparation. (Se “nærende den aldrende hjerne.”)
aldring har været forbundet med forringelsen af DNA-reparationsmaskiner, hvilket gør det muligt for permanente fejl at blive mere almindelige i ældre organismer.
men hvordan DNA-skade fører til aldring hos normale voksne forbliver et åbent spørgsmål. “Vi har smukke næste generations sekventeringsmetoder, og vi kan sekvensere det DNA, vi isolerer fra et væv. Men det vil ikke hjælpe os meget, fordi mutationer er tilfældige, og de vil være forskellige fra celle til celle,” siger vijg, der nu prøver at forstå, hvordan sådanne mosaikker af celler fungerer sammen for at forårsage aldring. – Kate Yandell
epigenetiske skift
i begyndelsen af 1990 ‘ erne studerede Jean-Pierre Issa, dengang ved Johns Hopkins University, ændringer i DNA—methylering i tyktarmskræftceller, da han bemærkede, at de epigenetiske mærker skiftede over tid-ikke kun i tumorceller, men også i mindre grad i en række sunde celler. Faktisk har kortlægning af DNA-methylering i humane celler vist, at nogle områder af genomet bliver hypermethyleret med alderen, mens andre viser reduceret methylering. Histonmodifikationer, en anden type epigenetisk mærke, har også vist sig at ændre sig med alderen i nogle humane væv.
krist Tami Tolpadisse ændringer sker gennem fejl under replikationsprocesserne eller reparation af DNA-skader. Under replikation gengives DNA-methylering og histonmodifikationer ikke altid perfekt. Når DNA er beskadiget, skal reparationsproteiner ofte fjerne epigenetiske mærker for at få adgang til det beskadigede genetiske materiale og reparere det. Epigenetiske mærker kan derefter udelades eller udskiftes forkert.
spørgsmålet er nu, om disse epigenetiske ændringer påvirker aldring. “Er dette et epifenomenon, der sker bare fordi vi bliver ældre, eller forårsager det faktisk symptomer eller sygdomme i aldring og begrænsende levetid?”siger Issa, der nu studerer epigenetik af kræft og aldring ved Temple University i Philadelphia, Pennsylvania.
epigenetiske ændringer er kendt for at bidrage til kræft, og der er spændende beviser fra dyremodeller, at ændringer i histonmodifikationer påvirker aldring. Forlænger levetiden i Caenorhabditis elegans (Cellemetab, 14:161-72, 2011), mens ændringer i proteiner involveret i methylerende histoner fører til længere levede fluer (PNAS, 107:169-74, 2010) og orme (Nature, 466:383-87, 2010). Tilsvarende kan ændring af acetylering påvirke levetiden i gær. (Se “Epigenetik i aldring.”) Issa søger i øjeblikket efter stoffer, der kan modulere DNA-methylering i kræft og håber, at de en dag kan bremse aldring.
men DNA-methyleringsændringer med alderen er ikke ensartede, bemærker han. “Vi vinder på nogle steder, og vi taber på andre steder,” siger Issa. Blot at slette eller overudtrykke methyltransferaser vil være utilstrækkelig til at rekapitulere ungdommens methyleringsmønstre. – Kate Yandell
Telomere trouble
ren Tami TOLPAA særlig indflydelsesrig form for DNA-skade forekommer ved telomerer, de gentagne sekvenser, der dækker kromosomer og forkortes med alderen. Mens Kim – og stamceller udtrykker et såkaldt telomerase, der genopfylder telomerer, krymper de fleste cellers telomerer med hver division på grund af det faktum, at DNA-polymerase ikke fuldt ud kan replikere enderne af kromosomer. Hvis telomerer krymper for meget eller er beskadiget, gennemgår celler apoptose eller går ind i aldring.
Telomerskader har klare virkninger på aldring. Mus med korte telomerer har nedsat levetid og reduceret stamcelle-og organfunktion, mens mus, hvis telomerase forbedres i voksenalderen, bliver langsommere (EMBO Mol med, 4:691-704, 2012). Hos mennesker er muteret telomerase forbundet med lidelser, der involverer organdysfunktion og forhøjet kræftrisiko (J Clin Invest, 123:996-1002, 2013).
i de senere år har forskere også vist, at telomerer er mål for stressinduceret DNA-skade (Nat Comm, 3:708, 2012). “Af grunde, som vi ikke rigtig forstår endnu, er de meget følsomme over for ekstern stress, mere end resten af genomet,” siger jo Kristo Passos, forsker ved Institut for aldring i Storbritannien
når telomerer er blevet beskadiget, er de vanskelige at reparere. De beskytter kromosomer mod at smelte sammen ved at rekruttere proteinkomplekser kaldet shelteriner, der forhindrer overivrige DNA-reparationsproteiner i at forveksle løse ender med dobbeltstrengede pauser. Dette kan også forhindre reparationsproteiner i at få adgang til legitim DNA-skade, imidlertid, fører til celledød eller aldring.
telomerer kan være særligt tilbøjelige til DNA-skade for at beskytte kroppen mod kræft, foreslår Passos. Fordi de er uforholdsmæssigt beskadiget af stressfaktorer, og fordi telomerskader så ofte fører til aldring, kan de være som kanariefugle i kulminer, der advarer celler om, at kræftfremkaldende stoffer er til stede. Telomerer kan faktisk være DNA-skadesensorer, der lukker celleproliferation i tider med stress, siger Passos. Dette er et dobbeltkantet sværd, da aldring sænker kræftrisikoen, men også fører til symptomer på aldring. – Kate Yandell
i folderne
livet afhænger af korrekt proteinfunktion. Og korrekt proteinfunktion handler om korrekt proteinfoldning. Misdannede proteiner gøres ofte ubrugelige og kan klumpe sammen med andre misfoldede proteiner inde i celler. Det er endnu ikke klart, om proteinfold fører til aldring, men det ser ud til, at det er en næsten uundgåelig fysiologisk virkelighed, at de to falder sammen. For at tilføje fornærmelse mod skade, fremrykkende alder medfører også tilbagegang af molekylære chaperoner, der hjælper med foldningsprocessen og af beskyttelsesveje, der normalt hjælper med at fjerne forkert foldede proteiner fra celler.
“det store åbne spørgsmål er, om akkumuleringen af misfoldede proteinaggregater er årsagen eller konsekvensen af aldringsprocessen,” siger Claudio Soto, en neurovidenskabsmand ved Houston Health Science Center, der studerer virkningerne af misfoldede proteinaggregationer i hjernen. “Hypotesen er, at der måske er en udbredt ophobning af misfoldede proteinaggregater, der påvirker alle celler i kroppen, og som producerer progressiv dysfunktion af celler i kroppen, der fører til aldring.”
modelorganismen C. elegans har givet fristende spor, der kan hjælpe med at besvare kylling-eller-æg-spørgsmålet om proteinfold og aldring. Det nordvestlige Universitets molekylærbiolog Richard Morimoto og kolleger viste, at ormens proteostasemaskineri, som omfatter molekylære chaperoner, stress-respons transkriptionsfaktorer og proteinnedbrydende stoffer, begynder at bryde ned meget tidligt i dyrets tre ugers levetid (PNAS, 106:14914-19, 2009). “Det interessante er, at dette sker meget tidligt i voksenalderen,” siger Morimoto. “Du ser disse ændringer inden for få dage efter at blive voksen.”
Soto siger, at problemer med proteinfoldning kan være centrale for de mange molekylære mangler, der karakteriserer en aldrende krop. Når alt kommer til alt er normal proteinfoldning nødvendig for genekspression, f.eks. funktion og en række andre vigtige fysiologiske begivenheder. “Dette kunne faktisk forene de forskellige processer,” siger han.
og hvis proteinfold fungerer som en slags linchpin i aldring, kan korrigering af det være en måde at afværge en lang række aldersrelaterede sygdomme eller endda aldring selv, tilføjer Soto. “Den gode nyhed er, at hvis det er tilfældet, kan du forestille dig virkelig at gribe ind i dette og forsinke aldringsprocessen.”- Bob Grant
Goldilocks Organelle
den frie radikale teori om aldring, udviklet i 1950 ‘ erne, foreslår, at reaktive iltarter (ROS) forårsager aldring ved at forårsage global cellulær skade. Som en af de vigtigste kilder til ROS antages mitokondrier—og specifikt ROS—skader på disse organeller og deres DNA-også at spille en rolle i aldring. “Det er en af de robuste teorier om aldring,” siger Gerald Shadel, der studerer mitokondrier ved Yale University. Ofte siger han, det er det, der kommer til at tænke først, når folk tænker på de molekylære og cellulære mekanismer for aldring. Og mens der er nogle beviser, der støtter det, “er der nu mange beviser mod dette koncept.”
begyndende i 1990 ‘ erne observerede forskere, der studerede modelorganismer, fænomener, der modsigede teorien om frie radikaler. For eksempel forlængede ikke musens levetid, der blokerer produktionen af ROS; i orme øgede mitokondrierne på et bestemt udviklingsstadium faktisk levetiden; og som Shadels gruppe viste i 2011, øgede mitokondrie ROS levetiden i gær (Cell Metab, 13:668-78, 2011). “Det ser ud til, at ROS-signalering er vigtig for normal fysiologi,” siger Shadel.
sådanne beviser er med til at forme et nyt syn på oksidativ skade på mitokondrier. “Hvis skaden ikke er for alvorlig, er der en slags beskyttende respons,” siger Toren Finkel, en aldrende forsker ved National Heart, Lung og Blood Institute. “Det, der ikke dræber dig, gør dig stærkere.”
der er dog en grænse for, hvor meget skade organellen kan håndtere, og mitokondriel dysfunktion kan godt bidrage til aldring. Nylige beviser hos mus viser, at mutationer i mitokondrie-DNA er forbundet med forkortet levetid (Sci Rep, 4:6569, 2014). “Det er i overensstemmelse med denne ide, at måske fra metabolisme får du oksidativ stress, så får du DNA-skade, så det fald i mitokondriefunktionen gør os alder,” siger Finkel. “Jeg tror, at der stadig er meget til det .”
begyndende i 1990 ‘ erne observerede forskere, der studerede modelorganismer, fænomener, der modsatte teorien om frie radikaler.
Shadel siger, at mitokondriernes rolle i aldring sandsynligvis ikke er begrænset til ROS eller endda DNA-skade. I betragtning af organellernes vidtrækkende involvering i metabolisme, betændelse og epigenetisk regulering af nukleart DNA siger Shadel: “jeg tror, de er centrale integratorer af mange af de veje, vi har impliceret i aldring.”- Kerry Grens
stamceller
sunde voksne producerer omkring 200 milliarder nye røde blodlegemer hver dag for at erstatte det samme antal fjernet fra omløb hver 24.time. Men hastigheden af blodcelleproduktion falder med alderen. Af denne og andre grunde er omkring 10 procent af mennesker i alderen 65 år og ældre anæmiske. Forskere søger nu ind på, hvordan hæmatopoietiske stamceller (HSC ‘ er) og andre stamcellepopulationer viser reduceret regenerativ kapacitet med alderen. (Se” I Gammelt Blod”, Videnskabsmanden, August 2014.)
“det er lidt af et mysterium, hvorfor disse selvfornyende celler i forskellige væv holder op med at arbejde,” siger genetiker Norman Sharpless fra University of North Carolina ved Chapel Hill School of Medicine. “Arten af molekylær aldring på cellulært niveau er ikke fuldt ud kendt.”
krist Tami Tolpa mens HSC ‘ er forbliver sovende eller hvilende i længere perioder, forbliver de sårbare over for DNA-skade. Og i disse perioder med dvaletilstand i mus HSC ‘ er svækkes DNA-skadesrespons og reparationsveje, rapporterede Harvards Derrick Rossi og hans kolleger for nylig (Cell Stem Cell, 15:37-50, 2014). Denne reducerede kapacitet til reparation af DNA-skader kan lade skadelige mutationer dvæle. “Det, vi fandt ud af, er, at dette liv med luksus på sofaen er omtrent lige så skadeligt for en HSC’ s sundhed som livet, der altid bruges på sofaen mennesker,” siger Rossi.
forskere har også knyttet epigenetiske ændringer, såsom locus-specifikke ændringer i DNA-methylering, til den reducerede regenerative kapacitet af stamceller med alderen. Og aldersrelaterede skift i det miljø, hvor stamceller deler sig og differentierer, kaldet stamcelleniche, kan også bidrage til stamcellens aldring. For eksempel, som Hartmut Geiger fra University of Ulm, Tyskland og hans kolleger viste i 2012, påvirker aldersrelaterede ændringer i støttende nicheceller hæmatopoietiske stamcellepopulationer: unge mikromiljøer fremmede mere homogene grupper af celler sammenlignet med alderen (PLOS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0042080, 2012).
præcis hvorfor og hvordan stamceller sænker med alderen er stadig et mysterium. “Alle har en yndlingsteori, “siger Sharpless, men” det er et åbent spørgsmål.”- Tracy Vence
Cell talk
stamceller og andre celler, der gennemgår skade og tilbagegang, ældes ikke isoleret. Forskere finder ud af, at nogle aldringsprocesser påvirker frigivelsen af regulatorer, der cirkulerer i blodet. “På et tidspunkt troede alle, ja, celler bliver bare Gamle og dør,” siger Paul Robbins fra Scripps Research Institute. “Men cellerne gør mere end bare at dø. De gør negative ting, og de fortsætter.”
krist Tami TOLPAOne sådan regulator er vækstdifferentieringsfaktor 11 (GDF11), som styrer genekspressionsmønstrene, der opretter Front-to-back orientering i pattedyrsembryoner og målbart falder med alderen. For nylig sluttede et team af Harvard Medical School-forskere sig kirurgisk til unge og gamle mus—en klassisk teknik kaldet parabiose—for at undersøge rollerne for blodbårne faktorer i aldring. Amy indsatser, Richard Lee og deres kolleger fandt ud af, at ungt blod kan genoprette nogle tabte funktioner i ældre Muses hjerter, hjerner og skeletmuskler, og at disse effekter kan replikeres ved at behandle gamle mus med GDF11 (Cell, 153: 828-39, 2013; videnskab, 344:630-34; 344:649-52, 2014).
forskerne arbejder nu på at lokalisere kilderne til cirkulerende GDF11 samt at forstå de mekanismer, hvormed det ombygger aldrende væv. Et andet vigtigt spørgsmål er “Hvor konsekvent dette er på tværs af pattedyr,” siger Lee, “for da kan disse ting, vi gør hos mus, blive mere relevante for mennesker.”
holdet samler blodprøver fra pattedyr i forskellige aldre—” alt fra katte til køer ” og andre husdyr, siger Lee—for at undersøge deres GDF11-niveauer. De håber også at udvikle en mere følsom metode til måling af proteinet hos mennesker for at teste sammenhænge mellem GDF11-niveauer og aldringsrelaterede sygdomme.
andre forskere fokuserer på transkriptionsfaktoren NF-kB, en central aktivator af betændelse, som en drivkraft for aldring. Overaktivering af NF-kB kan forårsage senescent celler til at frigive cytokiner, der stimulerer inflammation og føre til yderligere degeneration, selv i fjerntliggende dele af kroppen. “Det ser ud til, at med næsten alt, der aktiverer NF-kB, hvis du reducerer det, forbedrer det aldring,” siger Robbins. Han og hans kolleger har vist, at hæmning af NF-kB kan afværge cellens aldring hos mus, der ældes for tidligt på grund af DNA-reparationsfejl (J Clin Invest, 122:2601-12, 2012). “for at se, om vi kan forstå bidraget fra, hvad der foregår i en celle versus bidraget fra, hvad den celle udskiller, der påvirker celler på afstand,” siger han. – Molly Sharlach
korrektion (2.marts): denne historie er blevet opdateret for korrekt at identificere Norman Sharpless som en genetiker, ikke en klinisk genetiker. Forskeren beklager fejlen.
