C-Li-bindingen i organolithiumreagenser er stærkt polariseret. Som et resultat tiltrækker carbon det meste af elektrondensiteten i bindingen og ligner en carbanion. Organolithiumreagenser er således stærkt basiske og nukleofile. Nogle af de mest almindelige anvendelser af organolithiumreagenser i syntese inkluderer deres anvendelse som nukleofiler, stærke baser til deprotonation, initiator til polymerisation og udgangsmateriale til fremstilling af andre organometalliske forbindelser.
as nucleophileEdit
Carbolithiation reactionsEdit
som nukleofiler gennemgår organolithiumreagenser carbolithieringsreaktioner, hvorved carbon-lithiumbindingen tilføjes på tværs af en carbon-carbon dobbelt-eller tredobbelt binding og danner nye organolithiumarter. Denne reaktion er den mest anvendte reaktion af organolithiumforbindelser. Carbolithiation er nøglen i anioniske polymerisationsprocesser, og n-butyllithium anvendes som katalysator til at initiere polymerisationen af styren, butadien eller isopren eller blandinger deraf.
en anden applikation, der drager fordel af denne reaktivitet, er dannelsen af carbocykliske og heterocykliske coumpounds ved intramolekylær carbolithiation. Som en form for anionisk cyklisering tilbyder intramolekylære carbolithiationsreaktioner flere fordele i forhold til radikal cyklisering. For det første er det muligt for de produktcykliske organolithiumarter at reagere med elektrofiler, hvorimod det ofte er vanskeligt at fange et radikalt mellemprodukt af den tilsvarende struktur. For det andet er anioniske cykliseringer ofte mere regio – og stereospecifikke end radikal cyklisering, især i tilfælde af 5-seksenyllier. Intramolekylær carbolithiation tillader tilsætning af alkyl-, vinyllithium til tredobbelte bindinger og mono-alkylsubstituerede dobbeltbindinger. Aryllithiums kan også undergå tilsætning, hvis der dannes en 5-ledet ring. Begrænsningerne ved intramolekylær carbolithiation inkluderer vanskeligheder med at danne 3 eller 4-ledede ringe, da de mellemliggende cykliske organolithiumarter ofte har tendens til at gennemgå ringåbninger. Nedenfor er et eksempel på intramolekylær carbolithiation reaktion. Lithiumarten afledt af lithium-halogenudvekslingen cykliseret for at danne vinyllithium gennem 5-ekso-trig ringlukning. Vinyllithium-arten reagerer yderligere med elektrofiler og producerer funktionaliserede cyclopentylidenforbindelser.
tilsætning til carbonyl-forbindelserredit
nukleofile organolithiumreagenser kan tilføje til elektrofile carbonyl-dobbeltbindinger for at danne carbon-carbonbindinger. De kan reagere med aldehyder og ketoner for at producere alkoholer. Tilsætningen fortsætter hovedsageligt via polær tilsætning, hvor den nukleofile organolithiumart angriber fra ækvatorialretningen og producerer den aksiale alkohol. Tilsætning af lithiumsalte, såsom LiClO4, kan forbedre reaktionens stereoselektivitet.
når ketonen er sterisk hindret, fører brugen af Grignard-reagenser ofte til reduktion af carbonylgruppen i stedet for tilsætning. Imidlertid er alkyllithiumreagenser mindre tilbøjelige til at reducere ketonen og kan bruges til at syntetisere substituerede alkoholer. Nedenfor er et eksempel på ethyllithium tilsætning til adamanton til fremstilling af tertiær alkohol.
Organolithiumreagenser er også bedre end Grignard-reagenser i deres evne til at reagere med carboksyl syrer til dannelse af ketoner. Denne reaktion kan optimeres ved omhyggeligt at kontrollere mængden af organolithiumreagens tilsætning eller ved hjælp af trimethylsilylchlorid til at slukke overskydende lithiumreagens. En mere almindelig måde at syntetisere Ketoner på er ved tilsætning af organolithiumreagenser til Viinrebamider. Denne reaktion tilvejebringer ketoner, når organolithiumreagenserne anvendes i overskud på grund af chelering af lithiumion mellem N-metoksi ilt og carbonyl ilt, som danner et tetraedrisk mellemprodukt, der kollapser ved surt arbejde op.
Organolithiumreagenser reagerer også med kulsyre for at danne carboksyl syrer efter oparbejdning.
i tilfælde af enonsubstrater, hvor to steder med nukleofil tilsætning er mulige (1,2 tilsætning til carbonyl carbon eller 1,4 konjugattilsætningen til det primære carbon), favoriserer de fleste stærkt reaktive organolithiumarter 1,2-tilsætningen, men der er flere måder at drive organolithiumreagenser til at gennemgå konjugattilsætning. For det første, da 1,4-adduktet sandsynligvis er den mere termodynamisk gunstige art, kan konjugattilsætning opnås gennem ækvilibrering (isomerisering af det to produkt), især når lithiumnukleofilen er svag og 1,2-tilsætning er reversibel. For det andet danner tilsætning af donorligander til reaktionen heteroatom-stabiliserede lithiumarter, der favoriserer 1,4 konjugattilsætning. I et eksempel favoriserer tilsætning af lavt niveau af HMPA til opløsningsmidlet 1,4-tilsætningen. I fravær af donorligand koordineres lithiumkation tæt med iltatomet, men når lithiumkationen solveres af HMPA, svækkes koordinationen mellem carbonyl ilt og lithiumion. Denne metode kan generelt ikke anvendes til at påvirke regioselektiviteten af alkyl – og aryllithiumreagenser.
Organolithiumreagenser kan også udføre enantioselektiv nukleofil tilsætning til carbonyl og dets derivater, ofte i nærvær af chirale ligander. Denne reaktivitet anvendes i vid udstrækning i de industrielle synteser af farmaceutiske forbindelser. Et eksempel er Merck-og Dupont-syntesen af Efaviren, en potent HIV-revers transkriptasehæmmer. Lithiumacetylid tilsættes til en prochiral keton for at give et chiral alkoholprodukt. Strukturen af det aktive reaktionsmellemprodukt blev bestemt ved NMR-spektroskopiundersøgelser i opløsningstilstand og røntgenkrystallografi af fast tilstand til at være en kubisk 2:2 tetramer.
SN2-reaktionerredit
Organolithiumreagenser kan tjene som nukleofiler og udføre SN2-type reaktioner med alkyl-eller allylhalogenider.Selvom de betragtes som mere reaktive end Grignards reaktioner i alkylering, er deres anvendelse stadig begrænset på grund af konkurrerende sidereaktioner såsom radikale reaktioner eller metal-halogenudveksling. De fleste organolithiumreagenser, der anvendes i alkyleringer, er mere stabiliserede, mindre basiske og mindre aggregerede, såsom heteroatom stabiliserede, aryl – eller allyllithiumreagenser. Hmpa har vist sig at øge reaktionshastigheden og produktudbyttet, og reaktiviteten af aryllithiumreagenser forbedres ofte ved tilsætning af kaliumalkoksider. Organolithiumreagenser kan også udføre nukleofile angreb med epoksider for at danne alkoholer.
som baseredit
Organolithiumreagenser giver en bred vifte af basicitet. tert-Butyllithium, med tre svagt elektrondonerende alkylgrupper, er den stærkeste base, der er kommercielt tilgængelig (pKa = 53). Som et resultat beskyttes de sure protoner på-OH,- NH og-SH ofte i nærvær af organolithiumreagenser. Nogle almindeligt anvendte lithiumbaser er alkyllithiumarter såsom n-butyllithium og lithium dialkylamider (LiNR2). Reagenser med voluminøse r-grupper såsom lithiumdiisopropylamid (LDA) og lithiumbis(trimethylsilyl)amid (Lihmd ‘ er) er ofte sterisk hindret for nukleofil tilsætning og er således mere selektive mod deprotonation. Lithiumdialkylamider (LiNR2) anvendes i vid udstrækning i enolatdannelse og aldolreaktion. Reaktiviteten og selektiviteten af disse baser påvirkes også af opløsningsmidler og andre modioner.
Metaleringredit
Metalering med organolithiumreagenser, også kendt som lithiation eller lithium-hydrogenudveksling, opnås, når et organolithiumreagens, oftest et alkyllithium, abstraherer en proton og danner en ny organolithiumart.
|
R-H + R ‘Li RLI + R’ h {\displaystyle {\ce {R-H + R ‘Li – > RLi + R’ H}}}
 |
|
(1) |
almindelige metaleringsreagenser er butyllithierne. tert-Butyllithium og sec-butyllithium er generelt mere reaktive og har bedre selektivitet end n-butyllithium, men de er også dyrere og vanskelige at håndtere. Metalering er en almindelig måde at forberede alsidige organolithiumreagenser på. Metaleringspositionen styres for det meste af surheden af C-H-bindingen. Lithiation forekommer ofte i en position, der er stærk for elektronudtrækningsgrupper, da de er gode til at stabilisere anionens elektrondensitet. Dirigerende grupper på aromatiske forbindelser og heterocykler giver regioselektive metaleringssteder; rettet ortho metalering er en vigtig klasse af metalationsreaktioner. Metalholdige sulfoner, acylgrupper og kurmetalerede amider er vigtige mellemprodukter i kemisyntese. Metalering af allylether med alkyllithium eller LDA danner en anionmilit til iltet og kan fortsætte til 2,3-vittig omlejring. Tilsætning af donorligander som TMEDA og HMPA kan øge metaleringshastigheden og udvide substratomfanget. Chirale organolithiumreagenser kan fås gennem asymmetrisk metalering.
rettet ortho metalering er et vigtigt redskab i syntesen af regiospecifikke substituerede aromatiske forbindelser. Denne tilgang til lithiation og efterfølgende slukning af de mellemliggende lithiumarter med elektrofil er ofte bedre end den elektrofile aromatiske substitution på grund af dens høje regioselektivitet. Denne reaktion fortsætter gennem deprotonation af organolithiumreagenser ved positionerne kur til den direkte metaleringsgruppe (DMG) på den aromatiske ring. Dmg er ofte en funktionel gruppe, der indeholder et heteroatom, der er basisk, og kan koordinere med Litiumkationen. Dette genererer en kompleks-induceret nærhedseffekt, som dirigerer deprotonation i rels-positionen for at danne en aryllithium-art, der yderligere kan reagere med elektrofiler. Nogle af de mest effektive DMG ‘ er er amider, carbamater, sulfoner og sulfonamider. De er stærke elektronudtagende grupper, der øger surhedsgraden af alfa-protoner på den aromatiske ring. I nærvær af to DMG ‘ er forekommer metalering ofte ortho til den stærkere styregruppe, selvom blandede produkter også observeres. Et antal heterocykler, der indeholder sure protoner, kan også gennemgå ortho-metalering. For elektronfattige heterocykler anvendes imidlertid generelt lithiumamidbaser såsom LDA, da alkyllithium er blevet observeret at udføre tilsætning til de elektronfattige heterocykler snarere end deprotonation. I visse overgang metal-arene komplekser, såsom ferrocen, overgangen metal tiltrækker elektrondensitet fra arene, hvilket gør de aromatiske protoner mere sure, og klar til ortho-metalering.
SuperbasesEdit
Hovedartikel: Superbase
tilsætning af kaliumalkilte til alkyllithium øger i høj grad basiciteten af organolithiumarter. Den mest almindelige ” superbase “kan dannes ved tilsætning af KOtBu til butyllithium, ofte forkortet som” LiCKOR ” reagenser. Disse “superbaser” er meget reaktive og ofte stereoselektive reagenser. I eksemplet nedenfor genererer LiCKOR-basen en stereospecifik crotylboronatart gennem metalering og efterfølgende lithium-metalloid udveksling.
asymmetrisk metaleringredit
enantioenriched organlithium arter kan opnås gennem asymmetrisk metalering af prochirale substrater. Asymmetrisk induktion kræver tilstedeværelse af en chiral ligand, såsom (-)-spartein. Det enantiomere forhold mellem de chirale lithiumarter påvirkes ofte af forskellene i deprotonationshastigheder. I eksemplet nedenfor giver behandling af N-BOC-n-butyllithium med n-butyllithium i nærvær af (-)-spartein en enantiomer af produktet med højt enantiomert overskud. Transmetalering med trimethyltinchlorid giver den modsatte enantiomer.
enolatdannelseredit
Lithiumenolater dannes ved deprotonation af en C-H-bindings-Purpur til carbonylgruppen af en organolithium-Art. Lithiumenolater anvendes i vid udstrækning som nukleofiler i kulstof-carbonbindingsdannelsesreaktioner såsom aldolkondensation og alkylering. De er også et vigtigt mellemprodukt i dannelsen af silyl enolether.
Lithiumenolatdannelse kan generaliseres som en syre-basereaktion, hvor den relativt sure proton-Larsen til carbonylgruppen (pK =20-28 i DMSO) reagerer med organolithiumbase. Generelt anvendes stærke, ikke-nukleofile baser, især lithiumamider, såsom LDA, LiHMDS og LiTMP. THF og DMSO er almindelige opløsningsmidler i lithiumenolatreaktioner.
stereokemien og mekanismen for enolatdannelse har fået stor interesse for kemisamfundet. Mange faktorer påvirker resultatet af enolatstereokemi, såsom steriske virkninger, opløsningsmiddel, polære additiver og typer af organolithiumbaser. Blandt de mange modeller, der bruges til at forklare og forudsige selektiviteten i stereokemi af lithiumenolater, er Irlands model.
i denne antagelse reagerer en monomer LDA med carbonylsubstratet og danner en cyklisk overgangstilstand. (E)-enolatet foretrækkes på grund af en ugunstig syn-pentan-interaktion i (å) – enolatovergangstilstand.
tilsætning af polære additiver såsom HMPA eller DMPU favoriserer dannelsen af (Å) enolater. Irlands model hævder, at disse donorligander koordinerer til lithiumkationerne, som et resultat reduceres carbonyl ilt og lithiuminteraktion, og overgangstilstanden er ikke så tæt bundet som en seks-ledet stol. Procentdelen af enolater øges også, når lithiumbaser med større sidekæder (såsom Lihmd ‘ er) anvendes. Imidlertid diskuteres mekanismen for, hvordan disse additiver reverserer stereoselektivitet.
der har været nogle udfordringer for Irlands model, da den skildrer lithiumarten som en monomer i overgangstilstanden. I virkeligheden observeres ofte en række lithiumaggregater i opløsninger af lithiumenolater, og afhængigt af specifikke substrat -, opløsningsmiddel-og reaktionsbetingelser kan det være vanskeligt at bestemme, hvilket aggregat der er den faktiske reaktive art i opløsning.
Lithium-halogen udvekslingrediger
Hovedartikel: Metal-halogen exchange § Lithium-halogen exchange
Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.
|
R-Li + r ‘- Li {\displaystyle {\ce {R-Li + R ‘- > R – H + R’ – Li}}}
 |
|
(2) |
Lithium-halogenudveksling er meget nyttig til fremstilling af nye organolithiumreagenser. Anvendelsen af lithium-halogenudveksling illustreres ved Parham-cykliseringen.
Transmetaleringredit
Organolithiumreagenser anvendes ofte til fremstilling af andre organometalliske forbindelser ved transmetalering. Organocopper, organotin, organosilicon, organoboron, organofosfor, organocerium og organosulfurforbindelser fremstilles ofte ved at reagere organolithiumreagenser med passende elektrofiler.
|
R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}
 |
|
(3) |
Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, som er hurtige ved lav temperatur. Fordelen ved li / Sn-udveksling er, at tri-alkylstannan-forstadierne gennemgår få bivirkninger, da de resulterende n-Bu3Sn-biprodukter er ureaktive over for alkyllithiumreagenser. I det følgende eksempel danner vinylstannan, opnået ved hydrostannylering af en terminal alkyn, vinyllithium gennem transmetalering med n-BuLi.
Organolithium kan også anvendes til fremstilling af organiske forbindelser gennem transmetalering med salte.
Lithiumdiorganocuprates kan dannes ved at reagere alkyl lithium arter med kobber(I) halogenid. De resulterende organocuprater er generelt mindre reaktive over for aldehyder og ketoner end organolithiumreagenser eller Grignard-reagenser.
