Parkinsons sygdom

Definition

Parkinsons sygdom (PD) er en almindelig neurodegenerativ tilstand. Typisk begynder i det sjette eller syvende årti af livet, er det kendetegnet ved den ensidige begyndelse af hvilende tremor i kombination med varierende grader af stivhed og bradykinesi. PD blev oprindeligt beskrevet af James Parkinson (1755-1824), en mand med mange talenter og interesser. Parkinson udgav værker om kemi, paleontologi og andre forskellige emner. Tidligt i sin karriere var han en social aktivist, der kæmpede for de disenfranchised og fattiges rettigheder. Hans indsats på dette område var nok til at resultere i hans arrestation og optræden for Privy Council i London ved mindst en lejlighed. I samarbejde med sin søn, som var kirurg, tilbød han også den første beskrivelse på engelsk af et brudt bilag. Hans lille, men berømte publikation, “Essay on the Shaking parese”, blev udgivet i 1817, syv år før hans død. De kliniske beskrivelser af 6 tilfælde var bemærkelsesværdige dels fordi han faktisk aldrig undersøgte de mennesker, han beskrev. I stedet havde han simpelthen observeret disse mennesker på Londons gader.

tilbage til toppen

prævalens

PD rangerer blandt de mest almindelige neurodegenerative sygdomme i det sene liv, der rammer cirka 1,5% til 2,0% af mennesker i alderen 60 år og ældre.

tilbage til toppen

Patofysiologi

selvom etiologien af PD ikke forstås fuldstændigt, skyldes tilstanden sandsynligvis en sammenløb af faktorer. Den første er en aldersrelateret nedslidning og død af de cirka 450.000 dopaminproducerende neuroner i pars compacta af substantia nigra.1 For hvert årti af livet anslås der at være et 9% til 13% tab af disse neuroner. Patienter, der lever længe nok, er bestemt til at miste 70% til 80% af disse neuroner, før de første tegn og symptomer på sygdommen vises. Denne aldersrelaterede nedslidning kan også være forklaringen på de subtile ekstrapyramidale fund, der ofte observeres hos den octogenariske patient.

opdagelsen i 1980 ‘ erne af neurotoksin MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin–1-methyl-4-phenylpyridinium), en forløber for MPP+ og et biprodukt af ulovlig lægemiddelsyntese, har bidraget fremtrædende til foreslåede etiologier for PD.2 MPTP kan ved et uheld produceres under fremstillingen af MPPP, et syntetisk opioidlægemiddel med virkninger svarende til morfin og meperidin. De Parkinson-inducerende virkninger af MPTP blev først opdaget efter utilsigtet indtagelse som følge af forurenet mppp.

efter den oprindelige beskrivelse af virkningerne af MPTP på de dopaminproducerende celler i substantia nigra blev der beskrevet en række andre miljømæssige neurotoksiner, der kan bidrage til udviklingen af Parkinson symptomer. Disse opdagelser har ført til forslaget om, at PD kan opstå som et resultat af de kombinerede virkninger af aldring og miljøeksponeringer, der fremskynder processen med nigral celledød. Den usædvanlige klynge af personer, der havde arbejdet i et canadisk optagestudie, der senere udviklede PD (inklusive skuespilleren Michael J. Ræv) menes at understrege det mulige forhold mellem miljø og sygdomsudvikling.

den tredje komponent i puslespillet er muligheden for, at nogle mennesker måske har en forudbestemt genetisk modtagelighed for miljømæssige fornærmelser.3 selvom PD er blevet observeret at forekomme i hele verden og i stort set alle etniske grupper, er der en lav forekomst blandt asiater og afrikanere i modsætning til kaukasiere. Denne observation antyder, at genetiske faktorer kan have en rolle i sygdomsudviklingen. Andre beviser involverer tvillingundersøgelser, som oprindeligt ikke viste en høj konkordansrate blandt enæggede tvillinger, men som nu genovervejes i lyset af nye beviser.4

derudover synes familiehistorie at være en stærk forudsigelse efter alder for udvikling af sygdommen. En række familier i Grækenland og Italien med en høj penetrans af PD viste sig at have en mutation på kromosom 4 for alfa-synuclein-genet.5 En anden genabnormalitet på den lange arm af kromosom 6 er blevet identificeret hos patienter med en ejendommelig autosomal recessiv form for ung debut PD. Proteinproduktet af dette gen er blevet navngivet Parkin og synes at fremme nedbrydningen af visse neuronale proteiner. Det er tæt forbundet med den allestedsnærværende familie af proteiner involveret i flere neurodegenerative sygdomstilstande.6 forskningen fortsætter i et forsøg på at kaste yderligere lys over genetikken og identificere gener, der bidrager til modtagelighed og for PD.

tilbage til toppen

tegn, symptomer og diagnose

diagnosen af PD er en klinisk. Et nyttigt udgangspunkt er at begynde med at identificere parkinsonisme som bestemt, sandsynligt eller muligt. Ved hjælp af flere kliniske ekstrapyramidale træk (hvilende rysten, stivhed, bradykinesi, postural ustabilitet og frysning) kan klinikeren med sikkerhed sige, at en patient har bestemt parkinsonisme, hvis nogen 2 af de 5 funktioner er til stede, hvor 1 af de 2 er rysten eller bradykinesi.

når en diagnose af parkinsonisme er stillet, er det bydende nødvendigt for lægen at udelukke farmakologiske årsager. Da anerkendelsen af, at reserpin kan producere ekstrapyramidale bivirkninger, fortsætter listen over medicin, der kan forårsage parkinsonisme, med at vokse hvert år (tabel 1). Derudover bør uforklarlig ekstrapyramidal sygdom hos en ung person altid bede om udelukkelse af Vilsons sygdom, en metabolisk lidelse af kobbermetabolisme, der kan føre til degenerative ændringer i hjernen.

den asymmetriske og ensidige indtræden af en pille-rullende hvilende tremor er sandsynligvis den bedste kliniske ledetråd til at antyde PD, selvom nogle af parkinsonismerne kan manifestere sig på en lignende måde. Et robust respons på levodopa betragtes også som en stærk indikator for ægte PD. Atypiske træk, der kan antyde parkinsonisme, er anført i tabel 2. Vanskeligheden ved nøjagtigt at skelne mellem neurodegenerative sygdomme, der har Parkinson ekstrapyramidale træk (multiple systematrofi , progressiv supranuklear parese osv.) afspejles i statistikker, der viser en høj grad af fejldiagnose blandt bevægelsesforstyrrelseseksperter, når patienter følges i løbet af deres sygdom til obduktion.7,8 to case-serier, en udført i Europa og en i Nordamerika, tyder på en omkring 24% fejldiagnosefrekvens.

der er en voksende mængde litteratur om nytten af magnetisk resonansafbildning (MRI) af hovedet til at skelne parkinsonisme fra ægte PD. Måske er de mest pålidelige og konsistente fund i vaskulær parkinsonisme, hvor opdagelsen af flere tidligere slagtilfælde giver en klar diagnose.

i 2011 godkendte United States Food and Drug Administration (FDA) brugen af en ny billeddannelsesforbindelse til enkeltfotonemissionscomputertomografi (SPECT) billeddannelse, der muliggør visualisering af dopamintransportørneuroner i en patients hjerne.9 Dette giver en billeddannelsesteknologi, der gør det muligt for klinikeren at skelne mellem patienter med essentiel tremor og dem med PD baseret på mønsteret af transportørtab. Forfattere af en nylig sagsserie rapporterede, at brugen af denne teknologi hos patienter med klinisk usikre parkinsoniske syndromer resulterede i en ændring i den kliniske diagnose i 45% af tilfældene.10

tilbage til toppen

behandling og resultater

mindst 2 overordnede principper bør vejlede terapi hos PD-patienter: uddannelse og individualisering. Med hensyn til uddannelse er der rigelige frie ressourcer, som behandlingslægen kan henvise til en patient. Blandt dem er Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, National Parkinson ‘s Disease Foundation og American Parkinson’ s Disease Association, der tilbyder pjecer, pjecer og online information til patienter og familier. Patientuddannelse, som et supplement til medicinsk terapi, er blevet undersøgt af Montgomery og har vist sig at forbedre mellemfristede resultater.11

det andet vejledende princip bør være individualisering af behandlingen baseret på det specifikke patient-og sygdomsstadium. Det er nyttigt at konceptualisere mindst 2 iscenesættelsesepoker: tidlig og fremskreden sygdom. Den udbredte Hoehn-og Yahr-skala tilbyder nogle vartegn, der hjælper lægen med at iscenesætte en patients sygdom (tabel 3). I denne ordning betegnes rent ensidig sygdom som trin I. Trin II repræsenterer bilateral sygdom, uanset hvor triviel. Trin III og IV angiver stigende grader af postural ustabilitet og faldende. Fase V-sygdom afspejler generelt en patient, der ikke længere uafhængigt ambulerer og i det væsentlige er begrænset til kørestol.

en algoritme er for nylig blevet foreslået til symptomatisk behandling af PD. Det anbefaler følgende trin: 1) Overvej neuroprotektive terapier umiddelbart efter diagnosen; 2) Administrer dopaminagonister for at kontrollere symptomer; 3) Tilføj levodopa, hvis agonister alene ikke er effektive; 4) Brug en catechol-O-methyltransferase (COMT) hæmmer i forbindelse med levodopa til længerevarende behandling; og 5) Overvej kirurgi efter at have udtømt alle medicinske muligheder.12

med hensyn til neuroprotektiv terapi blev håbet om, at den selektive MAO-B-hæmmer selegilin tilbød neurobeskyttelse, ødelagt af resultaterne af DATATOP-undersøgelsen.16 selvom lægemidlet giver en vis symptomatisk lindring, er der ingen klare beviser fra denne undersøgelse for, at det giver nogen neurobeskyttelse. Ligeledes blev de antioksidante egenskaber af E-vitamin håbet at være neurobeskyttende, men viste sig at være ineffektive mod PD. Fremtidige fremskridt inden for neurobeskyttelse i Parkinsons sygdom vil kun komme med en mere fuldstændig forståelse af sygdommens ætiologi. Medicin, der modulerer dannelsen af frie radikaler gennem iltning phosphorylering og stabiliserende calcium homeostase vil sandsynligvis spille vigtige roller på dette område. Den selektive MAO-B-hæmmer, rasagilin, er nu tilgængelig for patienter. Dette lægemiddel som monoterapi i en dosis på 1 mg om dagen har vist sig at være effektivt i tidlig PD.17

symptomatisk terapi afhænger af sygdomsstadiet ved diagnosen. For mild sygdom er en strategi at behandle patienten med triaden af amantadin, den selektive MAO-hæmmer rasagilin og nogle tilfælde med en et antikolinergisk middel, der viser sig at være effektivt til tremor for at give beskeden lindring (Tabel 4).

med fremadskridende sygdom er hovedklasserne af medicin enten dopaminagonisterne eller levodopa selv. Siden introduktionen i slutningen af 1960 ‘ erne har levodopa, den umiddelbare forløber for dopamin, været standarden for effektiv behandling af Parkinsons symptomer. Levodopa kombineres med den perifere decarboksylaseinhibitor carbidopa. Denne kombination reducerer dekarboksylation af levodopa til dopamin uden for blod-hjerne-barrieren, hvilket muliggør en mere effektiv dosering af levodopa. Før opdagelsen af denne lægemiddelkombination var høje doser levodopa påkrævet, fordi 98% af en given levodopadosis blev omdannet til dopamin i periferien, og fordi dopamin ikke krydser blod-hjerne-barrieren, var det effektivt.

nogle kontroverser omgiver det passende tidspunkt til at starte levodopa-behandling. Tidlig brug (dvs.hos patienten med minimale symptomer og tegn) fører til forudsigelige behandlingskomplikationer efter flere års behandling. Disse omfatter iført OFF, ON-off motor udsving, og udviklingen af dyskinesier. Halveringstiden for levodopa er kun omkring 60 minutter, hvilket resulterer i flere toppe og dale af lægemiddelniveau i løbet af en typisk behandlingsdag. Det antages nu, at denne pulserende stimulering af dopaminreceptorerne er ikke-fysiologisk sammenlignet med den mere konstante og toniske fysiologisk normale tilstand. Efter mange års behandling begynder nedsat effekt, dyskinesier eller on-off perioder (radikale udsving mellem fungerende og ikke-fungerende tilstande). Af denne grund er det nuværende praksis at indlede behandling med en af dopaminagonisterne, som har længere halveringstider end levodopa, når patientens livskvalitet kræver mere aggressiv behandling.

alle agonisterne indeholder en dopaminlignende ringdel, som menes at være den del af molekylet, der faktisk stimulerer dopaminreceptoren. Historisk set blev dopaminagonister først brugt til symptomatisk behandling, da den traditionelle terapi begyndte at mislykkes. Brugen af denne klasse af lægemiddel tidligere i behandlingscyklussen repræsenterer den nuværende teori, hvilket antyder, at mange af de sene behandlingskomplikationer forbundet med PD-behandling er et resultat af levodopas korte halveringstid. De agonister, der i øjeblikket findes i USA, er ropinirol og pramipeksol. Senest i sommeren 2012 godkendte FDA frigivelse af den dermale plasterformulering af agonisten rotigotin, hvilket muliggør en gang om dagen anvendelse af lægemidlet som et plaster.

det antages, at den lange varighed af virkningen af disse lægemidler sammenlignet med levodopa er hovedårsagen til den mindre hyppige udvikling af dyskinesier og udsving i respons. Tabel 5 viser dopaminagonisterne såvel som levodopapræparater og doseringsplaner for disse lægemidler.

i midten af 2007 optrådte den nyeste dopaminagonist på markedet i patchform. Rotigotinplasteret giver et konstant 24-timers lægemiddelniveau med meget stabil stimulering af dopaminreceptorerne. Lægemidlet blev trukket tilbage fra det amerikanske marked i 2008 på grund af formuleringsproblemer og vendte tilbage til markedet i 2012.

i de senere år har meget forskning været rettet mod at hæmme COMT-systemet, der nedbryder levodopa i periferien. I øjeblikket er 2 COMT-hæmmere tilgængelige, hvor den mest anvendte er entacapon. Når entacapon administreres som en 200 mg tablet med hver levodopa-carbidopadosis, øger levodopas eliminationshalveringstid og forlænger dets virkning. Således maksimeres strategien for langvarig og kontinuerlig stimulering af dopaminreceptoren ved at kombinere levodopa med carbidopa og entacapon. I en stor undersøgelse af 255 patienter med udsving resulterede tilsætningen af entacapon i en stigning i on-time på cirka 1 time og tillod en reduktion af levodopadosis.18 anvendelse af præparatet med kontrolleret frigivelse tidligt i løbet af levodopa-behandling kan give yderligere forlængelse. I øjeblikket er anbefalingen om brug af entacapon begrænset til patienter, der oplever en forringelse af behandlingseffekten, når de tager kombineret levodopa og carbidopa.

en transmucosal form af selegilin, benævnt Tydis-formuleringen, absorberes direkte gennem bukkalslimhinden i den systemiske cirkulation, der omgår tarmen og derfor førstegangs levermetabolisme. Sammenlignet med almindelig selegilin resulterer dette i højere blodniveauer af medicinen, men med markant reduktion i de amfetaminlignende metabolitter af selegilin. Vand er ikke påkrævet for at hjælpe med at sluge, fordi medicinen opløses fuldstændigt i spyt.

kombinationen af carbidopa-levodopa og entacapon fås som en enkelt tablet. Hver af de 4 doser indeholder 200 mg entacapon med 50, 100, 150 eller 200 mg carbidopa-levodopa. Den fysiske størrelse af 50 – og 100-mg-tabletterne er mindre end carbidopa-levodopa-tabletten for at lette behandlingen hos patienter, der har svært ved at synke. Levodopa fås også i en hurtigt desintegrerende formulering i samme styrke som almindelige carbidopa-levodopa-tabletter til dem med synkebesvær.

ved brug af entacapon kan dyskinesier blive mere fremtrædende, og en tilsvarende reduktion i levodopadosering er indiceret. Cirka 5% til 10% af patienterne, der tager dette lægemiddel, oplever en godartet misfarvning af urinen (orange farvetone), som ikke kræver nogen ændring af behandlingen.

fordelen ved at tilføje folsyre til lægemiddelregimen hos patienter, der tager levodopa, er blevet diskuteret.19,20 Administration af levodopa resulterer i hyperhomocysteinæmi med resulterende potentiale for vaskulær endotelskade. Tilsætningen af folsyre reducerer koncentrationen af homocystein.

endelig kan værdien af daglig træning for Parkinson-patienten ikke understreges for meget. Alberts har demonstreret den bemærkelsesværdige evne til tvungen aerob cykeløvelse til at forbedre den samlede funktion hos patienter med PD.21 en 35% forbedring i Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) motor score blev opnået ved hjælp af denne teknik uden en ændring i patientens lægemiddelregime.

tilbage til toppen

konklusion

forståelsen af etiologien og neurobiologien af PD fortsætter med at udvikle sig. Matchende viden opnået på disse områder med lignende fremskridt inden for neuroterapeutik kan en dag tilbyde behandlinger for fuldstændigt at lindre byrderne ved denne sygdom.

Patientuddannelsesressourcer *

American Parkinson Disease Association

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Faks: 718-981-4399
E-Mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education

Parkinsons sygdom: en oversigt

National Parkinson Foundation

1501 N. V. 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tlf(800) 473-4636 eller(800) 327-4545
faks: (305) 243-6073
e-mail: kontakt parkinson.org
www.parkinson.org

*alle hjemmesider åbnes i en ny fane/vindue.

tilbage til toppen

Resume

• begreber vedrørende årsagen til Parkinsons sygdom fortsætter med at udvikle sig.
• effektive terapier lige fra uddannelse, motion og fysioterapi samt en række medicin findes for at håndtere symptomerne på Parkinsons sygdom.
• i midten til sen sygdom redder kirurgisk indgreb med dybhjernestimulering mange patienter fra komplikationer, der udvikler sig i avanceret Parkinsons sygdom.

tilbage til toppen

foreslået læsning

• Rajput AH, Rosdilsky B, Rajput a: nøjagtighed af klinisk diagnose i parkinsonisme. Kan J Neurol Sci 1991; 18:275-278.

tilbage til toppen

tilbage til toppen