Plasmaproteinbinding

kun den ubundne fraktion af lægemidlet gennemgår metabolisme i leveren og andre væv. Da lægemidlet adskiller sig fra proteinet, gennemgår flere og flere lægemidler metabolisme. Ændringer i niveauerne af frit lægemiddel ændrer fordelingsvolumenet, fordi frit lægemiddel kan fordele sig i vævene, hvilket fører til et fald i plasmakoncentrationsprofilen. For de lægemidler, der hurtigt gennemgår metabolisme, er clearance afhængig af leverblodstrømmen. For lægemidler, der langsomt gennemgår metabolisme, ændrer ændringer i den ubundne fraktion af lægemidlet direkte clearance af lægemidlet.

Bemærk: de mest almindeligt anvendte metoder til måling af lægemiddelkoncentrationsniveauer i plasmamålebundne såvel som ubundne fraktioner af lægemidlet.

fraktionen ubundet kan ændres af et antal variabler, såsom koncentrationen af lægemiddel i kroppen, mængden og kvaliteten af plasmaprotein og andre lægemidler, der binder til plasmaproteiner. Højere lægemiddelkoncentrationer ville føre til en højere fraktion ubundet, fordi plasmaproteinet ville være mættet med lægemiddel, og ethvert overskydende lægemiddel ville være ubundet. Hvis mængden af plasmaprotein reduceres (såsom ved katabolisme, underernæring, leversygdom, nyresygdom), ville der også være en højere fraktion ubundet. Derudover kan kvaliteten af plasmaproteinet påvirke, hvor mange lægemiddelbindingssteder der er på proteinet.

Lægemiddelinteraktioneredit

brug af 2 lægemidler på samme tid kan undertiden påvirke hinandens fraktion ubundet. Antag for eksempel, at lægemiddel A og lægemiddel B begge er proteinbundne lægemidler. Hvis der gives lægemiddel A, binder det sig til plasmaproteinerne i blodet. Hvis lægemiddel B også gives, kan det fortrænge lægemiddel A fra proteinet og derved øge lægemiddel A ‘ S fraktion ubundet. Dette kan øge virkningen af lægemiddel A, da kun den ubundne fraktion kan udvise aktivitet.

Bemærk, at for lægemiddel A er % – stigningen i ubundet fraktion 100% – derfor kan lægemiddel A ‘ S farmakologiske virkning potentielt fordobles (afhængigt af om de frie molekyler kommer til deres mål, før de elimineres ved metabolisme eller udskillelse). Denne ændring i farmakologisk effekt kan have negative konsekvenser.

denne effekt er imidlertid kun mærkbar i lukkede systemer, hvor puljen af tilgængelige proteiner potentielt kan overskrides af antallet af lægemiddelmolekyler. Biologiske systemer, såsom mennesker og dyr, er åbne systemer, hvor molekyler kan opnås, tabes eller omfordeles, og hvor proteinpuljekapaciteten næsten aldrig overskrides af antallet af lægemiddelmolekyler. Et lægemiddel, der er 99% bundet, betyder, at 99% af lægemiddelmolekylerne er bundet til blodproteiner, ikke at 99% af blodproteinerne er bundet med lægemiddel. Når to stærkt proteinbundne lægemidler (A og B) tilsættes til det samme biologiske system, vil det føre til en indledende lille stigning i koncentrationen af frit lægemiddel a (da lægemiddel B skubber noget af lægemidlet a ud af dets proteiner). Imidlertid er dette gratis lægemiddel A nu mere tilgængeligt til omfordeling i kroppens væv og/eller til udskillelse. Dette betyder, at den samlede mængde lægemiddel i systemet vil falde ganske hurtigt og holde den frie lægemiddelfraktion (koncentrationen af frit lægemiddel divideret med den samlede lægemiddelkoncentration) konstant og giver næsten ingen ændring i klinisk effekt.

virkningerne af lægemidler, der fortrænger hinanden og ændrer den kliniske effekt (dog vigtig i nogle eksempler), overvurderes normalt meget, og et almindeligt eksempel, der forkert bruges til at vise vigtigheden af denne effekt, er antikoagulant Varfarin. Varfarin er stærkt proteinbundet (> 95%) og har et lavt terapeutisk indeks. Da et lavt terapeutisk indeks indikerer, at der er en høj risiko for toksicitet ved brug af lægemidlet, kan eventuelle stigninger i varfarinkoncentrationen være meget farlige og føre til blødning. Hos heste er det meget rigtigt, at hvis hesten administreres samtidigt, kan hesten udvikle blødningsproblemer, som kan være dødelige. Dette forklares ofte som følge af virkningen af at udstøde varfarin fra dets plasmaprotein, hvilket øger koncentrationen af fri varfarin og øger dets antikoagulerende virkning. Men det virkelige problem er, at det forstyrrer leverens evne til at metabolisere varfarin, så fri varfarin ikke kan metaboliseres korrekt eller udskilles. Dette fører til en stigning i fri varfarin og de deraf følgende blødningsproblemer.