i et skridt for at få kræftmedicin til patienter hurtigere har nogle nylige accelererede lægemiddelgodkendelser været baseret på samlede responsrater (ORRs) snarere end de mere traditionelle onkologiske endepunkter for samlet overlevelse (OS) eller progressionsfri overlevelse (PFS).
til denne nyhedsfunktion henvendte Medscape Medical nyheder sig til flere onkologiske eksperter for at spørge, hvad de synes om denne udvikling.
et stort skridt til hurtigere lægemiddelgodkendelser blev foretaget i 2013, da US Food and Drug Administration (FDA) introducerede flere nye tilgange. For at fremskynde udviklingen af lægemidler, der “adresserer udækkede medicinske behov i behandlingen af en alvorlig eller livstruende tilstand”, etablerede agenturet fast-track betegnelse, gennembrud terapi betegnelse, accelereret godkendelse og prioriteret gennemgang betegnelse.
i disse nye reguleringsveje har enkeltarmsforsøg, der har potentialet for bias, fordi de mangler en komparatorarm, ydet støtte til lovgivningsmæssig godkendelse. I nogle tilfælde har nye lægemidler fået fremskyndet godkendelse udelukkende på grundlag af ORR endpoint.
dette er et passende endepunkt, konkluderede en nylig undersøgelse offentliggjort i juni-udgaven af JAMA Oncology.
specifikt konkluderede forfatterne, at deres “data antyder, at høj ORR (f.eks. statistisk overstiger en ORR på 30%) er et passende slutpunkt for enkeltarmsforsøg, der sigter mod at demonstrere gennembrudsaktivitet af en enkelt-middel anticancerbehandling.”
med tilsvarende forfatter Laurence H. Disse forskere rapporterer også “at single-agent regimer med Orr’ er statistisk over 45% havde en 100% godkendelsesgrad, mens de med Orr ‘ er statistisk over 30% havde en 89% godkendelsesgrad.
“denne analyse var begrænset til forsøg med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), kolorektal cancer (CRC), nyrecellekarcinom (RCC) og melanom — som alle let kan måles ved hjælp af Responsevalueringskriterierne i faste tumorer (RECIST).
“der vil være behov for en anden undersøgelse, før disse data kan anvendes på sådanne kræftformer som brystkræft, prostatacancer og kræft i æggestokkene, som kan have en betydelig sygdomsbyrde, der er vanskeligere at måle på computertomografi,” skriver forskerne i deres diskussion.
henvendt til kommentar, Alan P. Venook, MD, fra Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center ved University of California i San Francisco, forklarede, at nogle varianter af kræftformer, der er inkluderet i denne analyse, måske ikke er let målbare. For eksempel har patienter med BRAF V600E mutant metastatisk CRC ofte peritoneal sygdom eller ondartet ascites og har derfor ikke let “målbar” sygdom — dette er et kritisk problem, fordi der tages forskellige forskningsstrategier for at målrette mod denne specifikke delmængde af patienter med CRC.
“en fordel ved ORR (i modsætning til slutpunkter fra tid til begivenhed som PFS eller OS) er, at det kan måles nøjagtigt i enkeltarmsforsøg, fordi et tumorrespons direkte kan tilskrives Terapi, og spontan regression er ekstremt sjælden i fravær af terapi,” skriver forfatterne af en inviteret kommentar.
Gideon M. Bluementhal, MD, og Richard, MD, fra FDA ‘ s Center for Drug Evaluation and Research, er forfatterne. De hævder, at den årtier lange erfaring med RECIST giver mulighed for “sammenligninger med historiske kontroller og etablerede benchmarks for nye terapier at overskride for at være bedre end tilgængelig terapi.”
FDA-kommentatorerne indikerede også, at analysen præsenteret i JAMA Oncology-rapporten var i overensstemmelse med deres egen metaanalyse af terapier i NSCLC, “hvor en stor størrelse af ORR-effekt var forbundet med en stor størrelse af progressionsfri overlevelsesforbedring.”
detaljer om den retrospektive analyse
analysen blev udført på 578 forsøg fra den samlede analyse af Clinicaltrials.gov database fra initiativet til transformation af kliniske forsøg ved Duke University.
i alt blev 874 behandlingsarme analyseret, hvoraf 542 arme rapporterede ORR. Af de undersøgte Orr-arme var 46% i studier for NSCLC, 28% for CRC og 13% hver for melanom og RCC. Tres procent var fase 2-studier, og 22% var fase 3-studier. Otteogtyve procent af ORR-armene kiggede på single-agent-terapier og 72% på kombinationsregimer. Af enkeltagentvåben førte 15% til lovgivningsmæssig godkendelse.
selvom ORR for nogle af de enkelte stoffer oversteg maksimale Orr ‘ er rapporteret fra tidligere undersøgelser, blev ikke alle godkendt på basis af ORR. Sutinib (Sutent, Pfis) i RCC blev godkendt på grundlag af en ORR på 53%, og CRI blev godkendt i NSCLC på grundlag af en ORR på 74%.
imidlertid blev andre midler godkendt i henhold til PFS eller OS: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) i NSCLC, dabrafenib (Tafinlar, Novartis) i melanom, aksitinib (Inlyta, Pfis) i RCC og vemurafenib (Genentech) i melanom.
forskerne påpeger, at mens en høj ORR kan være tilstrækkelig til lovgivningsmæssig godkendelse af enkeltmidler, er kombinationsterapi mere tilbøjelige til at kræve et randomiseret forsøg for at vise, at tilføjelse af et andet middel sandsynligvis vil forbedre PFS eller OS.
Hvilket Endepunkt Er Passende?
FDA-kommentatorerne påpegede, at flere andre faktorer overvejes i lovgivningsmæssig godkendelse: klinisk farmakologi, sikkerhedsprofil, konteksten for den ondartede neoplasma, udækket medicinsk behov og tilgængeligheden af andre sikre og effektive terapier.
en høj ORR er derfor ikke altid en slam-dunk til myndighedsgodkendelse.
For eksempel, for dacomitinib (udviklet af Pfizer) i NSCLC, en ORR på 54% i en fase 2 forsøg ikke føre til, at myndighedernes godkendelse til agent i en sygdom, for hvilke der findes andre effektive midler er til rådighed, herunder gefitinib (Iressa, AstraZeneca), erlotinib (Tarceva, Genentech), afatinib, og icotinib.
FDA-regulatorerne indikerer også, at deres erfaring med immunkontrolhæmmere antyder, at ORR muligvis ikke fuldt ud fanger fordelene ved disse midler, og man kan være nødt til at overveje andre faktorer, såsom tumorvækstkinetik, dybde af respons, holdbarhed af respons og tumorvolumen.
disse alternative målinger kan give indsigt i den kliniske fordel ved en agent, og Drs Blumenthal og Pasdur rådgiver lægemiddeludviklere og forskere om at bruge disse målinger “til at hjælpe med sammensat prioritering, optimering af kombinatoriske tilgange og til bedre at informere ‘go/no-go’ beslutningstagning.”
” for regulatorer vil mere sofistikerede og raffinerede målinger hjælpe med at identificere fremtidige gennembrudsterapier og udvikle bedre surrogater til at forudsige langsigtet klinisk resultat, ” konkluderer regulatorerne.
Asco-anbefalinger
anbefalinger for hvilke endepunkter, der skal overvejes i kliniske forsøg, blev fastlagt af American Society of Clinical Oncology (Asco) arbejdsgruppe for klinisk meningsfulde resultater i 2014.
dette dokument bemærkede, at PFS og OS for pancreas -, lunge -, tyktarms-og brystkræft blev betragtet som passende behandlingsmål.
for andre tumortyper blev en klinisk meningsfuld forbedring på 25% og en absolut stigning på 2,5 måneder i PFS og/eller OS sammenlignet med standardbehandling anset for passende.
hvor mange lægemidler godkendt af FDA opnår disse klinisk meningsfulde forbedringer foreslået af ASCO? Det var spørgsmålet i en undersøgelse offentliggjort i Juni i JAMA Oncology, med tilsvarende forfatter Sham Mailankody, MBBS, fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Ny York, Ny York.
holdet fandt, at af 47 godkendte terapier modtog 10 (21%) accelereret godkendelse på basis af enkeltarmsundersøgelser, hvilket udelukkede kvantificering af OS og/eller PFS og sammenligning med standardbehandling.
af de 47 terapier opfyldte 25 (53%) kravene til PFS, og kun 9 (19%) opfyldte standarderne for OS.
“selvom vi anerkender vigtigheden af trinvise gevinster inden for onkologi, må vi også acceptere, at konceptet med at bygge på trinvise gevinster ved at kombinere marginalt effektive regimer ikke har bragt de materielle fremskridt for patienter med kræft, som vi har brug for at opnå,” kommenterer teamet.
” tro på, at disse data styrker behovet for fortsat engagement fra alle interessenter for at sikre, at vi gør det bedre for vores patienter,” konkluderer de.
Aktuel tænkning for endepunkter for myndighedsgodkendelse
Medscape medicinske nyheder nåede ud til flere forskere involveret i kliniske forsøg for at bestemme, hvad der kan være passende endepunkter til at bestemme lægemiddeleffektivitet.
Dr. Venook kommenterede slutpunktet i forsøg med CRC.
patienter med CRC har sandsynligvis modtaget mange terapilinjer sent i deres sygdom, forklarede Dr. Venook til Medscape medicinske nyheder. Det vil være svært at få meningsfulde svar hos disse patienter. Ved overvejelse af lovgivningsmæssig godkendelse er det vigtigt at tage hensyn til den pågældende agent og sygdomsforløbet. Han indikerede, at ASCO 2014 — anbefalingerne ville være passende for endepunkter i CRC-for avanceret sygdom, en forbedring af OS og PFS på 3 til 5 måneder.
“i det nuværende miljø er manglende svar muligvis ikke relevant,” sagde han. “Holdbar stabil sygdom kan være gavnlig for patienter, der tydeligt udvikler sig, når de begynder studiebehandling,” tilføjede Dr. Venook.
Brian I. Rini, MD, fra Cleveland Clinic i Ohio, kommenterede kliniske forsøg i RCC.
“ORR kan være et acceptabelt slutpunkt for lovgivningsmæssig godkendelse, når der ikke findes for mange agenter,” sagde han. “Det er et øjeblikkeligt og opnåeligt slutpunkt,” tilføjede han. Sunitinib var blandt de første agenter, der havde en godkendelse baseret på ORR. Der er dog nu 11 godkendte agenter til RCC. De fleste af de andre stoffer er godkendt på basis af PFS som et regulatorisk endepunkt, men en af de nyeste stoffer, der er godkendt til denne indikation, viste en OS — fordel-det var immunterapi, nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers).
slutpunkter for kliniske forsøg blev drøftet af Michael A. Postu, medicinsk onkolog ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center og Georgina Long, ph.d., MBBS, fra Melanoma Institute Australia ved University of Sydney.
“med stigende personlig tilgang til behandling af patienter med kræft, vil store kliniske forsøg være sværere at gøre,” siger dr. “Selvom overlevelse er en guldstandard, skal vi have kortere endepunkter og ikke en, der kræver en lang opfølgningstid,” tilføjede han.
derudover påpegede Dr. Postu for melanom, at fremtidige lægemidler, selvom de er effektive, muligvis ikke kan overstige overlevelsesfordele set med aktuelt godkendte agenter.
“PFS-sats er det bedste og mest nøjagtige endepunkt, fordi det omfatter alle kliniske fordele,” sagde Dr Long til Medscape Medical nyheder.
hun var for nylig medforfatter til en kommentar i The Lancet Oncology sammen med sin kollega Paolo A. Ascierto, MD, fra Napoli, Italien. De argumenterer for PFS rate som et vigtigt endepunkt, der skal rapporteres i kliniske forsøg.
Dr Long forklarede til Medscape medicinske nyheder, at PFS omfatter alle patienter, der drager fordel, inklusive dem, der ikke viser et svar baseret på RECIST, men som har en langvarig stabilisering af deres kræft.
“i modsætning til det restriktive mål for responsvarighed, som kun analyserer fordelen ved respondenter, registrerer progressionsfri overlevelse en negativ begivenhed, hvis en patient skrider frem, dør eller ændrer kræftbehandling,” skriver DR Ascierto og Dr Long og argumenterer for, at disse begivenheder er “de mest relevante kliniske slutpunkter til behandling af patienter med avanceret kræft.”
” men spørgsmålet Er, hvilket mål for progressionsfri overlevelse skal bruges?”de tilføjer.
de antyder, at median PFS muligvis ikke konsekvent afspejler de langsigtede fordele ved et lægemiddel, og skelsættende PFS-satser efter 1 år, 2 år og 3 år skal rapporteres konsekvent i kliniske forsøg.
“denne analyse inkorporerer både tumorkontrol og kontrolvarighed, er patientcentreret (i modsætning til fareforhold, som er vanskelige for patienterne at forstå), er let at forstå med hensyn til fordel og kan bestemmes rettidigt uden behandling efter progression, der forvirrer dens fortolkning,” argumenterer de.
ifølge Dr. Long kan ORR være det værste endepunkt for målrettede terapier. “Det er ikke det bedste for tid til progression,” sagde hun. Selv når patienter reagerer, sætter primær modstand hurtigt ind, forklarede hun.
flere forfattere modtager konsulentgebyrer og honoraria fra flere farmaceutiske virksomheder.
