Remyelinering forskning: hvad det betyder for mennesker med MS

spørgsmål: Hej Nick, tak for at tale med os. Kan du fortælle os lidt om remyelinering?

absolut. Måske er det bedste udgangspunkt at sige, at MS primært er en lidelse, hvor den beskyttende myelinforing af nerveceller bliver beskadiget. Det ved vi som demyelinering, som du nævnte.

regenerering eller reparation af myelin er mulig, og vi har alle stamceller i vores hjerner og rygmarv, der er i stand til at migrere til områder med skade og starte denne proces. Desværre fejler denne reparation hos de fleste mennesker, der lever med MS. remyelinering eller remyelinering behandling er vigtig, fordi det er en terapi, der muligvis kan forbedre reparationsprocessen og tillade genopretning af en eller anden funktion.

spørgsmål: hvis der var et lægemiddel, der kunne remyelinere, hvad ville vi forvente, at det ville gøre for mennesker med MS?

begrundelsen for remyeliniseringsterapier er to gange, og dette vedrører de to hovedfunktioner af myelin såvel som de celler, der gør det, kendt som oligodendrocytter.

den første funktion af myelinforingen er, at den gør det muligt at sende information langs nervefibre på en pålidelig måde. Den anden, og ofte underappreciated, rolle myelin er at isolere og beskytte den underliggende nervefibre selv.

det er det demyeliniserede område af nerven, der fører til dets sårbarhed og til sidst degeneration. Så remyelinering Terapi, vi tror, vil have to nøgleeffekter. Den første er, at det vil tillade nerver, der er blevet beskadiget af MS, at genoprette funktionen, forhåbentlig reducere MS symptomer. Det andet er, at ved at remyelinisere nervefibre, vil de blive beskyttet mod degenerering, hvilket reducerer progressiv handicap i MS.

spørgsmål: så hvis nogen allerede havde progressiv MS, ville remyeliniseringsterapier også hjælpe dem?

vi tror det, men der er en advarsel til spørgsmålet om, hvordan disse terapier vil påvirke progressiv MS. For at remyelinering skal forekomme, skal du have en intakt nervecelle, fordi oligodendrocytcellen skal genkende den og passende placere myelin omkring den celle.

i progressiv MS er nogle nervefibre allerede degenereret, og det er det, der giver anledning til den progressive handicap. Selvom jeg tror, at remyelinering helt sikkert vil være effektiv hos mennesker med progressiv MS, ved vi ikke, hvor effektiv det vil være endnu.

spørgsmål: et andet ord, som vi nogle gange hører, er neurobeskyttelse. Hvad er forskellen mellem remyelinering og neurobeskyttelse?

neurobeskyttelse er bare en paraplybetegnelse for en behandling, der beskytter nerveceller mod degenerering. Der er flere mulige måder at opnå neurobeskyttelse eller beskytte nerverne på, en af disse er remyelinering.

spørgsmål: for nylig har vi hørt nogle nyheder om forsøget, der har foregået i Cambridge. Kan du give os en oversigt over resultatet af denne retssag?

ja, så forsøget, også kendt som Cambridge Center for Myelin Repair trial Nummer et (CCMR1) gav os nogle virkelig spændende resultater.

forsøget går faktisk tilbage til over et årti siden, da et af laboratorierne i Cambridge bemærkede, at hvis du målretter mod en bestemt del af cellen, rksr-gamma, kan det forbedre remyelinering hos dyr. Selvom der ikke er noget lægemiddel, der er målrettet mod det præcise område, er der et, der kaldes betacaroten, der er en behandling for en sjælden type hudkræft, der er målrettet mod RCR-gamma sammen med et par andre områder. Vi testede dette i CCMR1-forsøget for at afgøre, om den remyelinering, der blev set hos dyr, også forekommer hos mennesker med MS.

tooghalvtreds personer med MS var involveret i forsøget, hvor halvdelen fik placebo og halvdelen fik placebo. Ved at bruge MR-scanninger til at se på strukturen af nervefibrene og visuelle fremkaldte potentialer (en test, der måler, hvor lang tid det tager hjernen at reagere på meddelelser sendt af øjnene), kunne vi se, at Beksaroten førte til remyelinering. Resultaterne afhænger af, hvor beskadigede nerverne var, og også hvor skaden var i hjernen. Remyelinering syntes at være størst i de grå stofregioner sammenlignet med de hvide stofregioner i hjernen.

den skuffende side af forsøget var, at stoffet selv forårsagede flere bivirkninger. Det fik alle, der modtog stoffet, til at udvikle underaktive thyroidea. Selvom de kom sig efter at have stoppet stoffet, oplevede folk træthed og reducerede energiniveauer som følge heraf. Det førte også til forhøjede niveauer af fedt i blodet, triglyceriderne, og mens disse er anerkendte bivirkninger af Betaroten, forekom de lidt hyppigere i vores forsøg sammenlignet med de mennesker, der havde modtaget lægemidlet til kræft.

vores konklusion var, at dette var et virkelig vigtigt forsøg med remyelinering, men vi skal først udvikle et lægemiddel, der er i stand til at gøre det uden de bivirkninger, vi stødte på.

spørgsmål: det er stadig et spændende resultat. Hvilke andre forsøg sker der på dette område?

der har været et par andre forsøg. CCMR1 har været den første til at vise positive tegn på remyelinering fra både hjerneskanninger og de visuelle fremkaldte potentialer (VEPs).

ud af de andre forsøg synes jeg måske det mest bemærkelsesværdige var genopbygningsundersøgelsen, der brugte en antihistamin kendt som Clemastin og viste en lille gavnlig effekt på VEPs.

der er flere andre forsøg, der gennemføres i øjeblikket, herunder en anden, der bruger Clemastin, som testes på mennesker, der har haft nylige episoder med optisk neuritis.

der har også været forsøg med et lægemiddel kendt som opicinumab såvel som et i Amerika og Canada ved hjælp af nanokrystallinsk guld, hvilket er en meget interessant måde at fremme remyelinering på.

e: Så klart et sker felt, som er meget spændende! Et andet forsøg, som vi har hørt om, er fokuseret på et andet repurposed stof kaldet Metformin, kan du fortælle os om det?

CCMR2, som det vil blive kaldt, fokuserer på Metformin, et lægemiddel mod diabetes, der kan fremme remyelinering hos dyr på samme måde som Beksaroten. Hvor Metformin varierer, er, at det fortæller stamcellerne i vores hjerner at være i stand til at reagere på signalerne, der fortæller dem at starte reparationsprocessen.

vi tror, at dette lægemiddel bedst gives som en kombinationsbehandling sammen med Clemastin. Mens Clemastin fungerer som et signal til at fortælle stamcellen at påbegynde reparation, tillader Metformin, at stamcellen er i stand til at reagere på Clemastinen, så det er næsten en synergistisk effekt af de to.

jeg synes, hvad der er spændende er, at Metformin er et anti-diabetes stof, der er bredt foreskrevet, så vi ved, at det er sikkert. Generelt vil det også være meget acceptabelt for mennesker, der lever med MS, der tilfældigvis også har diabetes.

planen for forsøget ligner den sidste undersøgelse, Vi har udført. Det vil involvere 50 deltagere med tilbagefaldende remitterende MS, men alle skal være i en sygdomsmodificerende behandling. Årsagen til dette er, at vi ønsker at sikre, at betændelsen i MS kontrolleres, så vi kan studere reparationsprocessen, der sker på grund af Metformin og Clemastin isoleret. Igen skal vi bruge både hjerneskanninger og øjenprøver for at se, om stofferne har en gavnlig effekt sammenlignet med dem på placebo.

e: Hvis forsøg som dette lykkes for tilbagefaldende remitterende MS, tror du, at der også vil være forsøg for mennesker med progressiv MS?

ja, absolut. Behandlinger for progressiv MS er det største udækkede behov, som vi har i MS-samfundet i øjeblikket.

ved recidiverende MS vil flere nervefibre være i stand til at blive remyelineret, så vi skal være i stand til at måle en biologisk effekt i et klinisk forsøg med et mindre antal deltagere. Det betyder ikke, at stofferne ikke vil fungere i progressiv MS, det betyder bare, at det ville være sværere at demonstrere i et klinisk forsøg med et lille antal deltagere. Det skyldes, at for at vise, at dette stof virker, bruger vi kombinationer af MR-scanninger og VEPs i stedet for at se, om det forbedrer handicap, for eksempel.

det hele kommer tilbage til, hvad formålet med det kliniske forsøg er. De fleste af disse forsøg søger at demonstrere, om stofferne har en biologisk virkning hos mennesker. Hvis svaret er ja, skal de testes i store kliniske forsøg, som utvivlsomt vil omfatte personer med progressiv MS. For dette forholdsvis lille forsøg synes vi det er bedst at gøre det hos et lille antal mennesker med recidiverende MS først.

spørgsmål: hvis disse forsøg er vellykkede, hvor længe tror du, det vil vare, før vi ser lægemidler, der fremmer remyelinering på markedet?

spørgsmålet om hvor længe er svært at svare. Fordelen ved’ repurposed ‘ stoffer, der dækker ting som Metformin, diabetesmedicinen og Clemastin, antihistamin, er imidlertid, at de allerede er licenseret, så vi ved, at de er sikre for mennesker. Hvis de viser sig at være effektive i kliniske forsøg, er der måske ikke så mange barrierer for at blive introduceret til MS-samfundet som med et helt nyt lægemiddel, der ikke er blevet testet før hos mennesker.

desværre tager de forsøg, jeg har nævnt, noget tid. For eksempel forventer jeg ikke, at CCMR2-forsøget vil have resultater i et par år, og Covid-19-pandemien har forsinket tingene markant for os også. Vi håber dog at starte dette i første kvartal af 2021.

som nævnt er der også nogle ubesvarede spørgsmål, da vi ikke ved præcis, hvem der vil drage mest fordel af disse stoffer. Vi håber alle, men ved det ikke. Vi ved ikke, hvornår de skal gives, hvad enten det er kontinuerligt, ved impulser eller lige efter tilbagefald. Vi har endnu ikke alle svarene, men den positive nyhed er, at der er mennesker, der arbejder på dem.

på trods af disse udfordringer ser det nu mere sandsynligt ud, at en remyeliniseringsbehandling for MS er et spørgsmål om hvornår, snarere end hvis. Det er virkelig en spændende tid for MS-samfundet, jeg føler.