de indfødte indbyggere i disse lande var juryerne-Tonocot Karrus, Sanavirones og andre stammer. Santiago del Estero er stadig hjemsted for omkring 100.000 talere af den lokale sort, hvilket gør dette til den sydligste forpost for Inkaernes sprog. Når sproget nåede området, og hvordan, forbliver uklart—det kan endda kun være ankommet med de indfødte tropper, der fulgte med de første spanske ekspeditioner.
Diego De Rojas nåede først dette land i 1542. Francisco de Aguirre grundlagde byen Santiago del Estero i 1553 som den nordligste by grundlagt af spanske erobrere, der kommer fra Stillehavet.
Santiago gik derefter under forskellige regeringer, fra intentionen om Tucum Purpur til Audiencia De Charcas, derefter igen til Tucum Purpur, hvoraf det senere skulle udpeges kapital.
imidlertid flyttede biskoppen til C. Kurrdoba i 1699, og regeringen flyttede til Salta to år senere. Desuden passerede sølvruten mellem Buenos Aires og Perus vicekongedømme gennem Tucum Kurtn snarere end gennem Santiago. Kombinationen af disse omstændigheder reducerede drastisk Byens og territoriets betydning, og i begyndelsen af det 19.århundrede havde byen knap 5.000 indbyggere.
med oprettelsen af Salta ‘ s hensigt blev Santiago del Estero overført til Tucum Larsns nye hensigt. I midten af den nationale konflikt, Santiago del Estero adskilt fra Tucum Kurt i 1820, kommer under kontrol af Pro-autonomi guvernør Juan Felipe Ibarra. Blandt den nye provinss mest effektive fortalere i de tidlige årtier var Amancio Jacinto Alcorta, en ung komponist af sakral musik, der repræsenterede sin provins fra 1826 til 1862, hjalp med at modernisere handel og dens beskatning i den ustabile unge nation og fremmede indenlandsk bank og kredit. I 1856 blev provinsforfatningen formuleret.
i begyndelsen af det 20.århundrede erhvervede Santiago del Estero en del af de lande, der var genstand for en tvist med Chaco-provinsen. På det tidspunkt havde provinsen fire Byer og 35.000 indbyggere, hvoraf de fleste levede under usikre forhold. Opførelsen af dæmningen i 1950 gjorde det muligt at øge produktiviteten i det ellers tørre land ved kunstvanding.
i løbet af 1890 ‘ erne blev de nationale beslutningstagere gjort opmærksomme på en lidt offentliggjort turistrute nordvest for byen Santiago del Estero, hvorved en jævn strøm af besøgende på trods af den dårlige mangel på transport-eller logifaciliteter red på hesteryg over klodset terræn i timevis for at nyde en klynge af mineralkilder, der sjældent blev nævnt, da spanierne først havde bemærket dem i 1543.
Det Argentinske landbrugsministerium bestilte universitet i Buenos Aires kemiprofessor Hercules Corti til at studere fjedrene. Efter at have afsluttet sin rapport i 1918 erklærede Corti, at de varme kilder i R-Hondo var blandt de mest terapeutiske på jorden, og da de kom på et tidspunkt, hvor mineralkilder blev en førende destination for sundhedsturisme, begyndte r-Hondo hurtigt at tiltrække besøgende fra hele Argentina. De første formelle hotelfaciliteter blev afsat som et offentligt feriested i 1932 og blev åbnet i slutningen af 1940 ‘ erne.
i 1948 valgte provinsen Peronistisk aktivist Carlos Arturo Ju guvernør i provinsen. Santiago del Esteros centrale politiske figur i slutningen af det 20.århundrede var han energisk og ambitiøs, og han blev hurtigt uundværlig for lokalpolitikken (for det meste ved fuldmagt). Betragtes som en Caudillo, i 1990′ erne, beordrede let sine modstanderes død, inklusive dem fra den tidligere guvernør C Krissar Iturre i 1996 og af biskop Gerardo Sueldo i 1998.
to lokale unge kvinders død afslørede imidlertid Ju ‘ s snigmorder, Antonio Musa Asarog stod over for ubestridelige forbindelser til Musa Asars litani af tidligere mord og afpresninger, ju trak sig tilbage i slutningen af 2002. Hans kone, Nina Aragon, blev håndplukket til at erstatte ham; hun blev selv fjernet fra embedet efter ordre fra præsident N Kirchner i marts 2004.