rolle i oksidativ stressEdit
især er SOD1 afgørende for frigivelse af reaktive iltarter (ROS) under oksidativ stress ved iskæmi-reperfusionsskade, specifikt i myokardiet som en del af et hjerteanfald (også kendt som iskæmisk hjertesygdom). Iskæmisk hjertesygdom, der skyldes en okklusion af en af de største koronararterier, er i øjeblikket stadig den førende årsag til sygelighed og dødelighed i det vestlige samfund. Under iskæmi reperfusion, ROS frigivelse bidrager væsentligt til celleskader og død via en direkte effekt på cellen såvel som via apoptotiske signaler. SOD1 er kendt for at have en kapacitet til at begrænse de skadelige virkninger af ROS. Som sådan er SOD1 vigtig for dets hjertebeskyttende virkninger. Derudover har SOD1 været impliceret i hjertebeskyttelse mod iskæmi-reperfusionsskade, såsom under iskæmisk forkonditionering af hjertet. Selvom en stor udbrud af ROS er kendt for at føre til celleskader, kan en moderat frigivelse af ROS fra mitokondrier, som forekommer under ikke-letale korte episoder af iskæmi, spille en signifikant udløsende rolle i signaltransduktionsveje for iskæmisk forkonditionering, der fører til reduktion af celleskader. Det har endda observeret, at SOD1 under denne frigivelse af ROS spiller en vigtig rolle herved regulerer apoptotisk signalering og celledød.
i en undersøgelse blev sletninger i genet rapporteret i to familiære tilfælde af keratoconus. Mus, der mangler SOD1, har øget aldersrelateret muskelmassetab (sarkopeni), tidlig udvikling af grå stær, makuladegeneration, thymisk involution, hepatocellulært carcinom og forkortet levetid. Forskning tyder på, at øgede SOD1-niveauer kan være en biomarkør for kronisk tungmetaltoksicitet hos kvinder med langvarige tandamalgamfyldninger.
amyotrofisk lateral sklerose (Lou Gehrigs sygdom)Rediger
mutationer (over 150 identificeret til dato) i dette gen er blevet knyttet til familiær amyotrofisk lateral sklerose. Imidlertid viser flere beviser også, at vildtype SOD1 under betingelser med cellulær stress er impliceret i en signifikant brøkdel af sporadiske ALS-tilfælde, som repræsenterer 90% af ALS-patienterne.Den hyppigste mutation er A4V (i USA) og H46r (Japan). På Island er der kun fundet SOD1-G93 ‘ er. Den mest undersøgte als-musemodel er G93A. sjældne transkriptionsvarianter er rapporteret for dette gen.
næsten alle kendte als-forårsagende SOD1-mutationer virker dominerende; en enkelt mutant kopi af SOD1-genet er tilstrækkelig til at forårsage sygdommen. Den nøjagtige molekylære mekanisme (eller mekanismer), hvormed SOD1-mutationer forårsager sygdom, er ukendt. Det ser ud til at være en slags toksisk forstærkning af funktion, da mange sygdomsassocierede SOD1-mutanter (inklusive G93A og A4V) bevarer ensymatisk aktivitet, og Sod1-knockout-mus udvikler ikke ALS (selvom de udviser en stærk aldersafhængig distal motorisk neuropati).
ALS er en neurodegenerativ sygdom præget af selektivt tab af motoriske neuroner, der forårsager muskelatrofi. DNA-iltningsproduktet 8-OHdG er en veletableret markør for oksidativ DNA-skade. 8-OHdG akkumuleres i mitokondrier af spinal motorneuroner hos personer med ALS. I transgene als-mus, der huser et mutant SOD1-gen, akkumuleres 8-OHdG også i mitokondrie-DNA fra spinal motoriske neuroner. Disse fund antyder, at oksidativ skade på mitokondrielt DNA fra motoriske neuroner på grund af ændret SOD1 kan være en væsentlig faktor i etiologien af ALS.
A4V-mutationredit
A4V (alanin ved codon 4 ændret til valin) er den mest almindelige als-forårsagende mutation i den amerikanske befolkning, hvor cirka 50% af SOD1-ALS-patienter bærer A4V-mutationen. 10 procent af alle amerikanske familiære ALS-tilfælde er forårsaget af heterosygøse A4V-mutationer i SOD1. Mutationen er sjældent, hvis nogensinde fundet uden for Amerika.
det blev for nylig estimeret, at A4V-mutationen opstod for 540 generationer (~12.000 år) siden. Haplotypen omkring mutationen antyder, at A4V-mutationen opstod i de asiatiske forfædre til indianere, der nåede Amerika gennem Beringstrædet.
A4V-mutanten tilhører de VÆGTLIGNENDE mutanter. Patienter med A4V-mutationer udviser variabel begyndelsesalder, men ensartet meget hurtigt sygdomsforløb, med gennemsnitlig overlevelse efter indtræden på 1,4 år (versus 3-5 år med andre dominerende SOD1-mutationer, og i nogle tilfælde såsom H46R, betydeligt længere). Denne overlevelse er betydeligt kortere end ikke-mutant SOD1-forbundet ALS.
h46r-mutationredit
H46R (histidin ved codon 47 ændret til arginin) er den mest almindelige als-forårsagende mutation i den japanske befolkning, hvor omkring 40% af de japanske SOD1-ALS-patienter bærer denne mutation. H46R forårsager et dybt tab af kobberbinding på det aktive sted i SOD1, og som sådan er H46R ikke aktiv. Sygdomsforløbet for denne mutation er ekstremt lang, hvor den typiske tid fra begyndelse til død er over 15 år. Musemodeller med denne mutation udviser ikke den klassiske mitokondrielle vakuolationspatologi, der ses hos g93a-og G37R als-mus, og i modsætning til g93a-mus har mangel på det største mitokondrielle antioksidant, SOD2, ingen effekt på deres sygdomsforløb.
g93a mutationredit
G93A (glycin 93 ændret til alanin) er en forholdsvis sjælden mutation, men er blevet undersøgt meget intenst, da det var den første mutation, der blev modelleret i mus. G93A er en pseudo-mutation, der efterlader aktiviteten intakt. På grund af den klare tilgængelighed af g93a-musen fra Jackson Laboratory er der udført mange undersøgelser af potentielle lægemiddelmål og toksicitetsmekanismer i denne model. Mindst et privat forskningsinstitut (als Therapy Development Institute) udfører store lægemiddelskærme udelukkende i denne musemodel. Hvorvidt fund er specifikke for G93A eller gælder for alle ALS, der forårsager SOD1-mutationer, er på nuværende tidspunkt ukendt. Det er blevet hævdet, at visse patologiske træk ved g93a-musen skyldes overekspressionsgenstande, specifikt dem, der vedrører mitokondriel vakuolering (G93A-musen, der almindeligvis anvendes fra Jackson Lab, har over 20 kopier af det humane SOD1-gen). Mindst en undersøgelse har vist, at visse træk ved patologi er idiosynkratiske over for G93A og ikke ekstrapolerbare for alle als-forårsagende mutationer. Yderligere undersøgelser har vist, at patogenesen af g93a-og H46R-modellerne er klart forskellige; nogle lægemidler og genetiske indgreb, der er meget gavnlige/skadelige i den ene model, har enten det modsatte eller ingen virkning i den anden.
ned syndromedit
ned syndrom (DS) er forårsaget af en triplikation af kromosom 21. Stress menes at være en vigtig underliggende faktor i DS-relaterede patologier. Den oksidative stress ser ud til at skyldes triplicering og øget ekspression af SOD1-genet placeret i kromosom 21. Øget ekspression af SOD1 forårsager sandsynligvis øget produktion af brintoverilte, hvilket fører til øget cellulær skade.
niveauerne af 8-OHdG i DNA ‘ et hos personer med DS målt i spyt viste sig at være signifikant højere end i kontrolgrupper. 8-OHdG-niveauer blev også øget i leukocytterne hos personer med DS sammenlignet med kontroller. Disse fund tyder på, at oksidativ DNA-skade kan føre til nogle af de kliniske træk ved DS.
