træring “træagtig” fandt ud af, at han havde multipelt myelom for 12 år siden, da han nysede og brækkede en ryghvirvel, der var blevet beskadiget af kræften. Han er professor i cellebiologi ved University of Southern Medical Center i Dallas, og hans læger bekæmpede sygdommen kraftigt. Men efter et årti med behandling, han begyndte at løbe tør for muligheder og overvejede at undersøge hospice.
derefter tilmeldte han sig et klinisk forsøg med et “levende stof”, der blev lavet ved at udtrække nogle af hans egne immunceller, tilføje genetisk kode, så de kunne genkende hans myelom og genindføre disse våbenformede celler i hans krop for at angribe hans kræft, en type, der generelt menes at være uhelbredelig.
i dag, mere end to år senere, viser han ingen tegn på multipelt myelom, er tilbage til at arbejde på sin forskning og anser sig helbredt. Selv hans læger, der mere forsigtigt har kaldt hans sag et “vedvarende fuldstændigt svar”, begynder at tro, at “kur” måske ikke er for stærkt et ord.
“jeg tror virkelig, at træ kan helbredes,” siger Adam D. Cohen, MD, direktør for myelomimmunterapi ved University of Pennsylvania i Philadelphia og hovedforfatter af december 2017-abstraktet, der rapporterede resultaterne af undersøgelsen, hvor Vrig deltog. “Vi går ind i en ny fase i behandlingen af myelom. Jeg kan ikke huske en anden gang, da der var så mange fase 1 myelomstudier, der havde en så høj responsrate.”
flytning til myelom
kimær antigenreceptor (CAR)-T-celleterapier, som f.eks. Skræddersyede versioner konstrueret til at genkende og bekæmpe forskellige antigener testes i andre maligniteter, hvor nogle af de mest lovende data kommer fra forsøg, der behandler patienter med multipelt myelom. Andre hold designer medicin, der forbinder kemoterapimidler til myelomatargeting immunceller. Der er også tale om at bruge andre nylige målrettede behandlinger hos nogle patienter, der har en forløber for myelom, i et forsøg på at forhindre dem i at få sygdommen.
responsrater på CAR – T-celleterapi i multipelt myelom er svimlende: På det årlige møde i American Society of Hematology (ASH) i 2017 i December rapporterede forskere, at ved en median 40 ugers opfølgning havde 17 af 18 evaluerbare patienter opnået et objektivt svar, hvilket betyder, at deres tumorer opfyldte mindst minimale krympemål. Denne gruppe omfattede 10 der oplevede et komplet svar, hvilket betyder, at kræft næsten eller helt var elimineret; ni af dem reagerede godt nok til at teste negativt for minimal resterende sygdom: Følsomme detektionsteknikker afslørede kun spor af myelomceller i hver 100.000 normale marvceller — et fantastisk fund, i betragtning af at patienterne i undersøgelsen i gennemsnit havde gennemgået syv tidligere behandlinger, før de tilmeldte sig.
indtil videre tilbydes denne banebrydende behandling kun i kliniske forsøg og primært til patienter, hvis sygdom er tilbagefaldet efter mange terapier. 11 behandlingsregimer eller linjer, inden de tilmeldte sig CAR – T-celleforsøget. Der er en robust diskussion om, hvorvidt denne behandling kan bruges til patienter med tidligere sygdomsstadier, selvom de fleste eksperter siger, at det er mindst flere år væk.
multipelt myelom er en sygdom i plasmaceller, hvide blodlegemer, der findes i knoglemarven, der som vigtige dele af immunsystemet fremstiller antistoffer. Ukontrolleret vækst af plasmaceller kan føre til anæmi, brud og knoglesmerter, reducere antallet af normale blodlegemer og kværne store mængder unormale proteiner, der kan skade nyrerne og andre organer og undertrykke immunsystemet.
behandling af multipelt myelom er kompleks, som normalt involverer en kombination af traditionel kemoterapi, nonchemoterapi-lægemidler, der er målrettet mod kræftcellerne, kortikosteroider og hos patienter, der kan tolerere det, stamcelle/knoglemarvstransplantation. Den nøjagtige kombination og timing af disse behandlinger varierer fra patient til patient. Men selv med store fremskridt i overlevelsesvarighed og livskvalitet i løbet af de sidste par årtier forbliver multipelt myelom en sygdom uden en endelig kur.
sammenlignet med andre behandlinger for sygdommen er CAR-T — celler et andet dyr-et levende stof. Proceduren tilpasser en patients immunsystem til at bekæmpe hans eller hendes egen kræft, en del af et større felt kaldet immunterapi, som har taget onkologiverdenen med storm. I stedet for at trække en patient gennem måneder eller års behandling, tager CAR-T — cellebehandling kun et par uger-hvorefter de modificerede T-celler fortsætter med at dele sig i kroppen og bekæmpe mulige tilbagefald, hvilket giver langvarig beskyttelse. Strategien giver mulighed for en holdbar kur til patienter, der tidligere ikke havde nogen muligheder.
et regime, ikke et lægemiddel
CAR-T-cellebehandlinger kan beskrives mere præcist som regimer end som lægemidler. Teknikken anvender en patients T-celler, en type lymfocyt eller hvide blodlegemer. Lymfocytter identificerer og husker invaderende bakterier og vira ved at genkende markører på overfladerne af infektiøse eller ondartede celler. Gennem genetisk modifikation er T-celler i stand til at genkende markører forbundet med specifikke typer kræft. Den markør, der er målrettet mod multiple myelompatienter, kaldes BCMA eller B-celle modningsantigen.
læger tager en patients blodlegemer, isolerer de hvide blodlegemer og bruger en stærkt modificeret form for HIV, den virus, der forårsager AIDS, til at indsætte en ny kodning i genet, der gør patientens T-celler. Virussen kan ikke overføre HIV eller AIDS til patienter, men er et ideelt leveringssystem til den nye kodning. Det skyldes, at HIV normalt inficerer celler ved at indsætte sit eget DNA, så det kan replikere. Og HIV inficerer normalt T-celler ved at genkende specifikke receptorer, hvilket efterlader andre celler uberørt.
ved at indsætte den nye kodning forvandler virussen t — cellereceptorer til en kimær eller en blanding af patientens genetiske kode og dens egen, alle programmeret til at finde og dræbe kræftceller mærket med en bestemt markør eller antigen-i dette tilfælde BCMA.
CAR-T-celleregimer, der blev godkendt sidste år til behandling af leukæmi og lymfom, målrettede mod en antigenmarkør kaldet CD19. De multiple myelomstudier er målrettet mod BCMA, fordi det udtrykkes hos de fleste patienter, der udvikler sygdommen, men normalt ikke udtrykkes i ikke-blodlegemer eller sunde B-celler. Det er et godt behandlingsmål: CAR-T-cellerne dræber myelomcellerne og forlader for det meste sunde celler alene.
for at producere det levende lægemiddel fjernes T-celler ved at tage helblod gennem en dialyselignende maskine, der spinder lymfocytter (inklusive T-celler) og returnerer resten af blodkomponenterne til patienten. De indsamlede celler transficeres (ved hjælp af HIV eller en anden teknik) med genet, der koder for den del af T-cellereceptoren, der genkender BCMA. Derefter udvides disse redigerede CAR-T-celler i laboratoriet til hundreder af millioner. I mellemtiden behandles patienten normalt med kemoterapi for at udrydde de fleste af de unormale myelomceller sammen med nogle normale lymfocytter, hvilket giver plads til de nye celler.
endelig infunderes CAR-T-cellerne tilbage i patientens kredsløbssystem. Hvis alt går godt, formerer de sig til en fremrykkende hær og tager alle kræftplasmaceller ud ved at sprænge deres cellemembraner og sætte patienten i remission. CAR – T-cellerne kan detekteres i cirkulationen år senere.
på en måde kombinerer CAR-T-cellebehandling celleterapi, genterapi og immunterapi i en pakke. Eksperter siger, at det repræsenterer en radikal afvigelse fra alle lægemidler til dato.
udfordringer forbliver: CAR-T-celleregimer er utroligt komplicerede, og hver behandling koster hundreder af tusinder af dollars. Forskere er fortsat usikre på, hvordan man gør dette til en udbredt, standard del af myelombehandling.
derudover forårsager introduktion af de våbenformede T-celler ofte en “cytokinstorm”, hvor mange kræftceller dør på en gang og sammen med T-cellerne selv frigiver stoffer, der forårsager betændelse. Dette kan føre til elendige flu-lignende symptomer, herunder feber, og endda lavt blodtryk og organskader, der kan være livstruende.
resultaterne af det 21-patientforsøg, der blev præsenteret ved ASH, viste, at 71 procent af deltagerne oplevede cytokinfrigivelsessyndrom, i de fleste tilfælde mildt eller moderat. Derudover oplevede 86 procent alvorlig neutropeni (et blodantalproblem, der kan føre til infektion); 57 procent, alvorlig anæmi (lavt antal røde blodlegemer); 43 procent, alvorlig trombocytopeni (lavt blodpladeniveau); og 21 procent, neurotoksicitet (skade på hjernen eller nervesystemet).
beyond PROOF of PRINCIPLE
på trods af disse ulemper testes CAR-T-celleregimer i mange kræftformer. Undersøgelser rettet mod multipelt myelom er centreret ved National Institutes of Health i Bethesda, Maryland; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) i Ny York City; og University of Pennsylvania i Philadelphia. Imidlertid samarbejder mange andre kræftcentre i USA, Canada og Europa i disse undersøgelser og accepterer patienter. Forskere ønsker at teste tilgangen hos et større antal patienter for at finde ud af, hvorfor de konstruerede T-celler fortsætter hos nogle patienter, men ikke andre. “Nu er der mange flere forsøg til rådighed for de rigtige patienter,” siger Cohen.
“vi har principbevis,” siger C. Ola Landgren, M. D., Ph. D., chef for myelomtjenesten hos MSK. “Så vidt jeg ved, er der nu syv igangværende forsøg åbne for mennesker. Der er forskelle i detaljerne i disse forsøg: Konditioneringsregimerne (hvordan patienter fremstilles før behandling) er forskellige, og patientpopulationerne og doseringen er forskellige.”En lille kinesisk undersøgelse af kun 10 patienter, der blev præsenteret på ASH-mødet, tilføjede CD19-målet til BCMA-målrettet myelombehandling med CAR-T-celler, og patienter syntes at tolerere det, siger eksperter. “Det næste skridt vil være at flytte disse behandlinger tidligere i sygdomsforløbet til patienter, der kun har haft en til fire tidligere terapier,” siger Cohen. “Disse patienter er sundere, og deres T-celler er ikke så slået op. Det er der, vi skal hen.”
større undersøgelser vil også undersøge, om andre antigenmål, såsom CD38 eller signalering af lymfocytisk aktiveringsmolekyle F7 (SLAMF7), kan være effektive til behandling af myelom, siger Cohen. Antigener udgør gode mål, fordi disse kræftceller stammer fra lymfocytter og producerer antistoffer; målrettede lægemidler, der finpudser proteiner, er mindre nyttige i myelom end i mange faste tumortyper, fordi plasmaceller ikke udtrykker mange kendte proteiner.
andre bestræbelser forbinder et giftigt stof til en celle, der søger BCMA-målet. Sidste år blev et antistof-lægemiddelkonjugat med lynlåsnavnet GSK2857916 valgt af FDA og Det Europæiske Lægemiddelagentur til hurtig gennemgang. I en fase 1-Undersøgelse af forbehandlede patienter med få andre muligheder gav terapien en samlet responsrate på 60 procent og holdbare, lange reaktioner hos 51 procent af patienterne. Forskningssponsor Glasosmithkline planlægger hurtigt større forsøg med agenten, både alene og parret med andre terapier. “Jeg garanterer, at immunterapier vil ændre det myelomatiske landskab,” siger Larry Anderson, M. D., Ph. D. det var ham, der behandlede ham på det sydvestlige medicinske Center. “Til sidst vil størstedelen af patienterne få disse behandlinger, og mange af disse patienter kan have langsigtede remissioner, der ligner en kur.”
