Ligandbindingedit
hovedartikler: transformerende vækstfaktor beta-familie og TGF-beta-receptorfamilie
TGF beta-superfamilien af ligander inkluderer: Knoglemorfogenetiske proteiner (BMP ‘er), vækst-og differentieringsfaktorer (GDF’ er), Anti-m-pristllerian hormon (AMH), Activin, Nodal og TGF Krosts. signalering begynder med bindingen af en TGF beta superfamilie ligand til en TGF beta type II receptor. Type II-receptoren er en serin / threonin-receptorkinase, som katalyserer phosphoryleringen af Type i-receptoren. Hver klasse af ligand binder til en bestemt type II-receptor. Hos pattedyr er der syv kendte type i-receptorer og fem type II-receptorer.
der er tre activin A, Activin B og Activin AB. Aktiviner er involveret i embryogenese og osteogenese. De regulerer også mange hormoner, herunder hypofyse, gonadale og hypothalamiske hormoner samt insulin. De er også nervecelleoverlevelsesfaktorer.
BMP ‘ erne binder til den knoglemorfogenetiske proteinreceptor type-2 (BMPR2). De er involveret i en lang række cellulære funktioner, herunder osteogenese, celledifferentiering, anterior/posterior akse specifikation, vækst og homeostase.
TGF-betafamilien inkluderer: TGF-kr1, TGF-kr2, TGF-kr3. Ligesom BMP ‘ erne er TGF-betaer involveret i embryogenese og celledifferentiering, men de er også involveret i apoptose såvel som andre funktioner. De binder til TGF-beta-receptor type-2 (TGFBR2).
Nodal binder til activin a-receptor, type IIB ACVR2B. Det kan derefter enten danne et receptorkompleks med activin a-receptor, type IB (ACVR1B) eller med activin a-receptor, type IC (ACVR1C).
når receptor-ligandbindingen sker via lokal virkning, klassificeres dette som parakrin signalering.
Receptorrekruttering og phosphoryleringredit
Hovedartikel: TGF-beta-receptorfamilien, type i
TGF beta-liganden binder til en type II-receptordimer, som rekrutterer en type i-receptordimer, der danner et hetero-tetramerisk kompleks med liganden. Disse receptorer er serin / threonin kinase receptorer. De har et cysteinrigt ekstracellulært domæne, et transmembrandomæne og et cytoplasmatisk serin/threonin-rige domæne. GS-domænet af type i-receptoren består af en serie på omkring tredive serin-glycin-gentagelser. Bindingen af en TGF-betafamilieligand forårsager rotationen af receptorerne, så deres cytoplasmatiske kinasedomæner er arrangeret i en katalytisk gunstig orientering. Type II-receptoren phosphorylerer serinrester af type i-receptoren, som aktiverer proteinet.
SMAD phosphoryleringredit
der er fem receptor regulerede smad ‘ er: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5OG SMAD9 (undertiden benævnt SMAD8). Der er i det væsentlige to intracellulære veje, der involverer disse R-smad ‘ er. TGF beta ‘er, Activins, Nodals og nogle GDF’ er medieres af SMAD2 og SMAD3, mens BMP ‘er, AMH og nogle få GDF’ er medieres af SMAD1, SMAD5 og SMAD9. Bindingen af R-SMAD til type i-receptoren medieres af et dobbeltfinger FYVE-domæne indeholdende protein. To sådanne proteiner, der medierer TGF beta-vejen, inkluderer SARA (SMAD-ankeret til receptoraktivering) og HGS (Hepatocytvækstfaktorreguleret tyrosinkinasesubstrat).
SARA er til stede i et tidligt endosom, som ved clathrin-medieret endocytose internaliserer receptorkomplekset. SARA rekrutterer en R-SMAD. SARA tillader binding af R-SMAD til L45-regionen af type i-receptoren. SARA orienterer R-SMAD således, at serinresten på dens C-terminal vender mod det katalytiske område af type i-receptoren. Type i-receptoren phosphorylerer serinresten i R-SMAD. Fosforylering inducerer en konformationsændring i MH2-domænet for R-SMAD og dets efterfølgende dissociation fra receptorkomplekset og SARA.
CoSMAD bindingEdit
den phosphorylerede RSMAD har en høj affinitet for en coSMAD (f.eks. SMAD4) og danner et kompleks med en. Fosfatgruppen fungerer ikke som et dockingssted for coSMAD, snarere åbner phosphoryleringen en aminosyrestrækning, der tillader interaktion.
Transkriptionredit
det phosphorylerede rsmad/coSMAD-kompleks kommer ind i kernen, hvor det binder transkriptionspromotorer/cofaktorer og forårsager transkription af DNA.
Knoglemorfogenetiske proteiner forårsager transkription af mRNA ‘ er involveret i osteogenese, neurogenese og ventral mesoderm specifikation.
TGF-betaer forårsager transkription af mRNA ‘ er involveret i apoptose, ekstracellulær matriceneogenese og immunsuppression. Det er også involveret i G1-anholdelse i cellecyklussen.
Activin forårsager transkription af mRNA ‘ er involveret i gonadal vækst, embryodifferentiering og dannelse af placenta.
Nodal forårsager transkription af mRNA ‘ er involveret i venstre og højre akse specifikation, mesoderm og endoderm induktion.
