tungt alkoholforbrug associeret akatisi og behandling med Ketiapin hos alkoholafhængige patienter

abstrakt

tungt drikke bidrager til ufrivillige kropsbevægelser såsom akatisi. Det har vist sig at lindre symptomer på akatisi, men dets virkning i den alkoholafhængige population er ikke veletableret. Således havde vi til formål at identificere effektiviteten af akatiapin til behandling af akatisi hos meget tunge alkoholafhængige patienter. 108 mandlige og kvindelige tunge alkoholforbrugende undersøgelsesdeltagere modtog 13 ugers Ketiapin. Drikkehistorie (tidslinje opfølgning, TLFB), depression (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) og movement (Barnes Akathisia Scale, BARS) foranstaltninger blev indsamlet ved baseline (0 V), uge 6 (6 V) og uge 12 (12 V). Den rolle, drikke, symptomer på depression, og effekten af Akatiapin til behandling af akatisi blev vurderet. Hos patienter uden symptomer på depression (lav MADRS) nedsatte behandling med akatiapin symptomer på akatisi. Patienter med klinisk signifikant depression (høj MADRS) rapporterede en signifikant stigning i akatisimål ved 6 V, som til sidst faldt ved 12 V til under baseline niveauer. Stigningen i akatisi ved 6 V svarede til en signifikant stigning i patienternes samlede drikkevarer og tunge drikkemønster. Akatisi hos alkoholafhængige patienter, der ikke viser symptomer på depression. Behandling med akatisi sænkede over tid hos tunge drikkere, der havde klinisk signifikante symptomer på depression.

1. Introduktion

alkoholafhængighed er et stort folkesundhedsproblem over hele verden. Overdreven forbrug af alkohol over en længere periode kan have negative neurokognitive virkninger . Moderat alkoholforbrug kan forbigående forbedre bevægelsesassocierede symptomer såsom essentielle rysten , dystonier og tics . Imidlertid kan kronisk alkoholforbrug udløse eller forværre hyperkinetiske tilstande såsom akathisia, chorea og myoklonus . Delirium tremens er en alvorlig form for tilbagetrækning af alkohol med symptomer på rysten, rastløshed, agitation og ændret mental funktion, der toppede omkring 72 timer efter den sidste drink .

FDA har godkendt ketiapin til behandling af bipolar lidelse og depression. De fleste kliniske forsøg, der hidtil er udført, har vist effekt af Ketiapin for at lindre symptomer på depression, angst og søvnløshed . Derudover forbedrede Ketiapin symptomer på akatisi, dyskinesi og andre allerede eksisterende ufrivillige motoriske bevægelser, når de blev brugt i kliniske forsøg til behandling af psykotiske syndromer, demens og Parkinsons sygdom . Behandling af Parkinsons sygdom med eller uden demens var lige så effektiv og forværrede heller ikke patienternes motoriske symptomer . Sammenlignet med et typisk antipsykotikum, som f .eks.

patienter med samtidig alkoholafhængighed og depression har en fælles underliggende molekylær neuropatologi og har derfor lignende klinisk fænotypisk præsentation . Alkoholmisbrug og klinisk depression har været individuelt forbundet med bevægelsesforstyrrelser såsom akathisia. Carlen rapporterede udvikling af akatisi hos patienter under tilbagetrækning af alkohol . En stor undersøgelse foretaget af Baynes et al. involverede 120 forsøgspersoner rapporterede en sammenhæng, der nærmer sig betydning () mellem depressionstiltag og udvikling af akathisia . Imidlertid forbliver behandling af akatisi i den tunge drikkepopulation med klinisk signifikant depression et undervurderet område. Dette hul i vores viden kan begrænse vores evne til at behandle bevægelsesforstyrrelser hos alkoholikere, der sandsynligvis har symptomer på depression. Ved hjælp af det globale vurderingselement i BARS-skalaen var Ketiapin forbundet med en statistisk signifikant sænkning af akatisi . Således havde vi til formål at undersøge, om Ketiapin reducerede akatisi hos alkoholafhængige patienter. Vi har også undersøgt virkningerne af historien om at drikke og aktivt drikke i løbet af behandlingen.

2. Patienter og metoder

2.1. Studiedeltagerpopulation

denne undersøgelse er en af undersøgelsesarmene i en større protokol (ClinicalTrials.gov: NCT#00498628), der blev støttet af National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. Denne undersøgelse evaluerede effekten af akatisi hos alkoholafhængige patienter med høje og lave depressionsresultater. I alt 108 mænd og kvinder modtog behandlingen (tabel 1).

inklusionskriterierne anvendt i denne undersøgelse var diagnose af alkoholafhængighed (ved hjælp af Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fjerde udgave) og alder mellem 18 og 64 år. Mænd indtog 10 eller flere drikkevarer om dagen, mens kvinder indtog 8 eller flere drikkevarer om dagen i mindst 40% af de sidste 60 dage af den 90-dages drikkevurdering (tidslinje opfølgning, TLFB), og alle forsøgspersoner havde 0,00 ånde alkoholniveau på tidspunktet for samtykke. Større udelukkelser omfattede anden psykoaktiv stofafhængighed inden for det sidste år, positiv urinskærm for lægemidler, deltagelse i andre farmakologiske/adfærdsmæssige undersøgelser inden for de sidste tre måneder, livstidsdiagnose af større depression eller spiseforstyrrelse, brug af antidepressiva (sidste 30 dage) og/eller antipsykotika (sidste 14 dage) før Randomisering og en score på 10 på klinisk Instituts Tilbagetrækningsvurdering af alkohol.

2.2. Procedurer og Vurderinger

undersøgelsens deltagere har modtaget Quetiapin XR (Seroquel XR® AstraZeneca, Wilmington, DE) for tre måneder i 50 og 200 mg tabletter . Kliniske og subjektive vurderinger fra baseline (0 V), uge seks (6 V) og slutningen af uge 12 (eller i uge 13, 12 V) blev evalueret. Dosis af medicinen blev titreret i de første to uger op til en måldosis på 400 mg/d, som fortsatte gennem uge 12 efterfulgt af en uges aftagende dosis. Alle personer modtog medicinsk ledelse (MM), der omfattede vurdering af medicinbivirkninger, deltageruddannelse og rådgivning om drikke .

2.3. Dataindsamling, statistisk paradigme og analyse

individuel demografi blev indsamlet inklusive alder (år), Køn (mand eller kvinde), vægt (lbs.), og drikke (TLFB) historie. Alder, vægt og nylig drikke blev inkluderet som kovariater efter behov. Vi brugte følgende nylige tlfb-foranstaltninger: samlede drikkevarer (TD90); gennemsnitlige drikkevarer pr. drikkedag i de sidste 90 dage (AvgDPD90); antal drikkedage i de sidste 90 dage (NDD90); og tunge drikkedage i de sidste 90 dage (HDD90). Derudover var der en 1-måneders periode i rekrutteringsfasen, hvor lignende drikkehistorieforanstaltninger også blev indsamlet i 30 dage (TD30, HDD30, NDD30 og AvgDPD30). Seks ugers og tolv ugers vurdering af drikkehistorien blev indsamlet ved hjælp af TLFB i 2-ugers intervallet før besøget.

patienter blev kategoriseret efter deres MADRS-score ved baseline (høje MADRS eller klinisk signifikante, hvis > syv; og lave MADRS eller klinisk nonsignificant niveau, hvis de er syv) . Tilstedeværelsen af klinisk signifikante MADRS-score blev anvendt som den primære uafhængige variabel. Vi sammenlignede forekomsten af akathisia som det primære undersøgelsesresultat hos patienter med klinisk signifikant og klinisk ikke-signifikant depression og brugte Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) instrument til indsamling af data om akathisia. BARS blev designet til at bedømme sværhedsgraden af lægemiddelinduceret eller Parkinsons sygdomsbaseret akathisia og er blevet brugt regelmæssigt siden vedtagelsen i 1989 i kliniske studier, der involverer vurdering af akathisia. Kvantitativ vurdering af akathisia er mulig, når både den subjektive oplevelse og de objektive tegn og træk tages i betragtning . For at teste effekten af tid vurderede vi forekomsten af akathisia i behandlingsperioden ved hjælp af Chi-kvadratanalyse. Vi brugte univariat variansanalyse (UANOVA) til at karakterisere nylig drikke på hvert tidspunkt mellem de to depressionsgrupper (brugt som en faktor) og yderligere med forekomsten af rapporteret akathisi inden for hver MADRS-gruppe. Vi rapporterer også tilsvarende Klinisk Institut tilbagetrækning vurdering af alkohol (Civa) score for disse patienter. Vi udførte også gentagen analyse af varians mellem baseline, uge 6, og slutningen af undersøgelsesvurderingen af akathisia mellem lave MADRS og høje MADRS grupper. Dataanalyseplatforme, der blev brugt i denne undersøgelse, var SPSS 22.0-version (IBM, Chicago, IL), MS Office 2013 (MS Corp., Redmond, V) og GraphPad prism 6 (GraphPad, Inc., La Jolla, CA). Niveauet af statistisk signifikans blev fastsat til . Statistisk signifikans eller trendniveauer noteres efter behov.

2.4. Studiebegrænsninger

der var tre gange så mange mænd som kvinder i denne undersøgelse, men da dette skete i alle grupper jævnt, begrænsede det ikke analysen; dog mellem køn analyse kunne ikke udføres. Der var et par frafald i løbet af undersøgelsen, og 4-5% af de samlede datapunkter kunne ikke medtages fra denne undersøgelse på grund af manglende værdier. Statistiske analysedata var ikke afgørende i uge 12 på grund af nedsat prævalens af akatisi, da deres symptomer sandsynligvis blev bedre med behandlingen.

3. Resultater og diskussion

3.1. Karakterisering af patienter og Drikkehistorie

ud af 108 inkluderede patienter viste 31 patienter klinisk signifikant niveau af depression ved hjælp af MADRS-skalaen. Demografiske foranstaltninger var forholdsvis ens i alle undergrupper differentieret af MADRS-gruppen (tabel 1). Patienter, der indtager mindst 10 drikkevarer om dagen, matchede profilen for meget tunge drikkere . Der var flere mænd, og de vejede mere end kvinder i begge MADRS-grupper. Der var ingen signifikant hovedeffekt af nogen af de demografiske eller drikkehistoriske markører mellem de to MADRS-grupper, og disse patienter matchede også groft i alder og drikkehistorie. Vi fandt ud af, at akatiapin reducerede forekomsten af akatisi i meget kraftig drikkepatientpopulation i gruppen, der havde klinisk signifikant depression (høje MADRS-score). Der var ingen klinisk betydning i hele undersøgelsesperioden (tabel 1). Ved baseline var der en statistisk signifikant forhøjelse af CIV-score fundet hos patienter med høj MADRS; imidlertid var denne forhøjelse numerisk ikke klinisk signifikant.

3.2. Prævalens og karakterisering af Akathisia-mål

vi udførte gentagen variansanalyse for at måle sværhedsgraden af akathisia ved hjælp af BARS-vurdering i uge 6 og uge 12 sammenligning fra baseline-værdier for at identificere, om der er nogen signifikant kontrast mellem tidslinjerne på grund af MADRS-rapportering. Vi fandt, at der var en betydelig kontrast af tid, . Dette fund understøtter vores vurdering af, at tidsforløb har en signifikant effekt på forbedring af akathisia, demonstreret ved gradvis sænkning af omfanget af rapportering af akathisia i begge MADRS-grupper. Især, der var også en tendens niveau af kontrast effekt i tid og MADRS sværhedsgrad for akathisia rapportering, . Dette antydede, at akatisi-symptomerne aktivt blev reduceret i begge grupper. Der var dog en trendforskel mellem de to grupper, for hvilken vurdering af forekomsten af akathisia på hvert tidspunkt blev testet yderligere. Vi udførte Chi-kvadratanalyse for at adskille denne effekt af Ketiapinbehandling ved forekomst af akatisi mellem de to grupper. Der var heller ingen ændring i den observerede betydning, når drikkehistoriemarkører blev inkluderet. Andre undersøgelser, der har undersøgt effekten af Propranolol til behandling af akathisia, har også rapporteret tidsforløbsafhængig lindring af akathisi-symptomer. Der er væsentlige beviser for, at 5-HT2A-antagonister har succes med at behandle akathisi-symptomer, udelukkende neuroleptisk-induceret akathisi . En del af fagpopulationen i denne undersøgelse rapporterede symptomer på akathisi fra alkoholudtagning uanset baseline niveau af MADRS. Vores data tyder på, at fortsat behandling med akatisi forbedrede symptomer på akatisi, især hos patienter med klinisk signifikant depression (høj MADRS), når der samtidig var nedsættelse af alkoholindtagelsen.

derefter gennemførte vi Chi-kvadrat-tests for at evaluere betydningen af forekomsten af akatisi under ketiapinbehandlingskursus efter depressionsniveau (tabel 2). Ved baseline oplevede patienter i begge MADRS-grupper akathisi-symptomer; der var dog ingen signifikante forskelle mellem de to grupper. Forekomsten af akathisia mere end fordoblet ved 6 vægt fra baseline-rapportering (0 vægt) i high MADRS-gruppen. Interessant nok var akathisi-forekomsten (44,4%) i høj MADRS-gruppen i uge 6 også fire gange højere end den tilsvarende forekomst af akathisia i lav MADRS-gruppen (tabel 2). Vores data er i overensstemmelse med en nyligt offentliggjort undersøgelse, der undersøger effektiviteten af Ketiapin til behandling af alkoholafhængighed hos patienter diagnosticeret med bipolar lidelse. Forfatterne fandt ud af, at selv om behandling med Ketiapin ikke gav forventet nedsættelse af alkoholindtaget, oplevede patienterne en stigning i akatisiasymptomer efter 6 uger (BARS score ), men ikke efter 12 uger . Ved baseline var sandsynligheden for akatisi-incidens i høj MADRS-gruppen sammenlignet med lav MADRS-gruppen lav. I uge 6 steg denne sandsynlighed imidlertid til signifikante moderate forekomstniveauer i den samme sammenligning, som også var statistisk signifikant (tabel 2). Ved baseline og ved 12 V forblev sandsynlighedsforholdet mellem de to grupper lavt, testet ved Chi-kvadratanalyser. Efter 12 uger faldt forekomsten af akathisi i høj MADRS-gruppen til 9%, et ~5 gange fald fra 6 vægt og 2 gange fald fra baseline. Patienter, der udviste sænkning af akathisia-score efter 6 ugers behandling, havde også tilsvarende sænket MADRS-score. Dette fund kunne forklares med de nedsatte niveauer af de tunge drikkemarkører (Figur 1(c)).

(a) 0 uger

(b) 6 uger

(c) 12 uger

(a) 0 uger
(b) 6 uger
(c) 12 uger

Figur 1

niveau for at drikke i alkoholafhængige patienter af MADRS-gruppen og rapportering af akathisia. (a) baseline Total drinks (TD30) af MADRS og akathisia. B) drikkevarer i alt (TD uge 4-6) i uge 6 af MADRS og akathisia. C) drikkevarer i alt (TD uge 10-12) i uge 12 af MADRS og akathisia. Data præsenteret som M kurs SE (middelværdi med standardfejl). Betydningen blev sat til .

i den lave MADRS-gruppe faldt forekomsten af akatisi kontinuerligt under hele behandlingsforløbet med en 5 gange sænkning ved 12 vægt fra baseline-forekomsten (0 vægt), hvilket også understøtter Ketiapins rolle i reduktion af akatisi hos stærkt drikkende alkoholiske patienter uden nogen igangværende klinisk signifikant depression, som aktivt drak. Det primære formål med denne undersøgelse var således at afgøre, om akatisi reducerer akatisi hos alkoholafhængige patienter. Vi fandt ud af, at det gjorde i begge depressionsgrupper. Akathisia er generelt forbundet med følelsen af indre rastløshed, mental uro, uro eller dysfoni, som kan være intens . Forekomsten og reduktionen i akatisi er også blevet evalueret i flere undersøgelser , der har anvendt atypiske antipsykotika , herunder f.eks.

på baggrund af vores resultater rapporterer vi også, at der var en stigning i akathisi i high MADRS-gruppen ved 6 ugers behandling, og det var vigtigt at identificere årsagen til en sådan stigning. Akathisia er også rapporteret at være enten primær eller sekundær til stofbrug . Det er kendt, at ændringer i bevægelse kan fremkaldes ved alkoholindtagelse . Vi fandt en stigning i akatisi rapporteret kl 6 uger og evaluerede den nylige drikkemængde og drikkemønster ved baseline, 6 V, og 12 tidspunkter for at identificere, om denne stigning skyldtes en direkte negativ virkning af Ketiapinbehandling, en ændring i drikkemønster, eller interaktion mellem Ketiapin og drikke i high MADRS-gruppen.

samlede drikkevarer (markør for kraftig drikke) registreret på alle tidspunkter var højere hos patienter, der udviste akathisi i high MADRS-gruppen. Vi fandt ingen signifikante forskelle i at drikke enten ved baseline (0 V) eller ved afslutningen af undersøgelsen (12 V) mellem patienter, der udviste akatisi, og dem, der ikke gjorde det(Figur 1 A) og 1 c)). Efter 6 ugers behandling var de samlede rapporterede drikkevarer imidlertid cirka fire gange mere hos patienter, der udviste akatisiasymptomer i high MADRS-gruppen (Figur 1(b)) og var meget statistisk signifikante. Mængden af drikke påvirkede potentielt forekomsten af akathisia ved 6 V i høj MADRS-gruppe. En betydelig andel af patienter med depression og relaterede sygdomstilstande rapporterede højere modtagelighed for kraftig alkoholdrikning . Interessant nok faldt de samlede drikkevarer i patientgruppen med lave MADRS-score over tid, og patienter, der udviste akathisia, viste ikke signifikante forskelle i de samlede drikkevarer sammenlignet med dem, der ikke havde akathisia, idet de hævdede rollen som drikke og klinisk relevant niveau af MADRS i udseendet af akathisia-symptomer efter 6 uger i gruppen med høj MADRS.

tunge drikkedage (en anden markør for kraftig drikke fra tlfb-spørgeskema, HDD30) ved baseline var højere hos patienter med akathisi i high MADRS-gruppen. De var dog højere ved både 6-ugers og 12-ugers vurderinger(figur 2(A) og 2 (c)). HDD efter 6 uger viste en signifikant stigning hos patienter, der udviste akathisi (figur 2(b)) sammenlignet med dem, der ikke gjorde det inden for high MADRS-gruppen. Inden for den lave MADRS-gruppe faldt det samlede antal tunge drikkedage gradvist, efterhånden som behandlingen fortsatte, og hyppigheden af tunge drikkedage var den samme hos patienter med akathisi sammenlignet med dem uden akathisi.

(a) 0 uger

(b) 6 uger

(c) 12 uger

(a) 0 uger
(b) 6 uger
(c) 12 uger

figur 2

hyppighed af tunge drikkedage (HDD) hos alkoholafhængige patienter af MADRS og rapportering af akathisia. (a) Baseline (0 uger) hyppighed af tunge drikkedage (HDD30) af MADRS og akathisia. (B) tunge drikkedage (TD uge 4-6) i uge 6 af MADRS og akathisia. (C) tunge drikkedage (TD uger 10-12) i uge 12 af MADRS og akathisia. Data præsenteret som M kurs SE (middelværdi med standardfejl). Betydningen blev sat til .

både mængden og mønsteret af kraftig drikke var indflydelsesrige i at øge forekomsten af akathisia i high MADRS-gruppen efter seks uger. Mængden og mønsteret af kraftigt drikkeri var lavere i denne gruppe både ved baseline og ved 12 ugers behandling. På den anden side fandt vi i den lave MADRS-gruppe ingen signifikant stigning i mønstre for kraftigt drikke under behandlingen, og forekomsten af akathisia faldt gradvist over tid. Således observerede vi ikke nogen indflydelse af at drikke alene eller dets interaktion med Ketiapin hos patienter, der ikke havde klinisk signifikante symptomer på depression. Ingen andre markører for drikke viste nogen signifikante forskelle mellem de to grupper. Vi fandt ingen interaktion mellem MADRS-grupper og tilstedeværelsen af akathisia.

4. Konklusioner

det så ud til, at akatisi-symptomerne lindrede hos patienter, der var meget afhængige af alkohol (ad), og som ikke havde klinisk signifikante symptomer på depression. Hos alkoholafhængige patienter med klinisk signifikante symptomer på depression synes virkningerne af akatiapin først at begynde efter de første seks ugers behandling. Stigninger i mængden og mønsteret af kraftig drikke spillede potentielt en væsentlig rolle i forværring af akatisiasymptomer hos patienter med kraftig drikke AD. Ved fortsat behandling af akatisi viste AD-patienter imidlertid en signifikant sænkning af forekomsten af akatisi. Resultater fra denne undersøgelse udvider vores forståelse af samspillet mellem kraftig drikke, tilstedeværelse af klinisk signifikante symptomer på depression, og effekten af akatiapin til lindring af symptomer på akatisi hos meget tunge alkoholafhængige patienter. Akathisia er rapporteret at enten forværres eller fremstå som et nyt symptom under tilbagetrækning af alkohol hos kroniske alkoholikere . Alkoholafhængighed er kendt for at være en hyppig comorbid tilstand hos deprimerede patienter . Resultater fra vores undersøgelse viser, at et antidepressivt lægemiddel som f.eks.

forkortelser

konkurrerende interesser

alle forfattere erklærer ingen interessekonflikt.

anerkendelser

denne undersøgelse blev støttet af følgende tilskud: NIAAA (NIH): CSP-1027 (Vatsalya Vatsalya). Marion McClain gav redaktionel støtte.