billede
billede: Dr. Miriam Stoeber og Damien Julli
en ny opdagelse viser, at opioider, der anvendes til behandling af smerte, såsom morfin og oksikodon, producerer deres virkninger ved at binde til receptorer inde i neuroner, i modsætning til konventionel visdom, at de kun handlede på de samme overfladereceptorer som endogene opioider, som produceres naturligt i hjernen. Men da forskere finansieret af National Institute on Drug Abuse (NIDA) brugte en ny molekylær probe til at teste den fælles antagelse, opdagede de, at medicinsk anvendte opioider også binder til receptorer, der ikke er et mål for de naturligt forekommende opioider. NIDA er en del af National Institutes of Health.
denne forskel mellem, hvordan medicinsk anvendte og naturligt fremstillede opioider interagerer med nerveceller, kan hjælpe med at styre designet af smertestillende midler, der ikke producerer afhængighed eller andre bivirkninger produceret af morfin og andre opioide lægemidler.
“denne banebrydende undersøgelse har afdækket vigtige forskelle mellem de opioider, som vores hjerne fremstiller naturligt og terapeutiske opioider, der kan misbruges,” sagde Nida-direktør Nora D. Volko, MD “disse oplysninger kan udvindes for bedre at forstå de potentielle negative handlinger af medicinsk ordinerede opioider og hvordan man manipulerer det endogene system for at opnå optimale terapeutiske resultater uden de usunde bivirkninger af tolerance, afhængighed eller afhængighed.”
naturligt forekommende opioider og medicinsk anvendte opioider binder til mu-opioidreceptoren, et medlem af en udbredt familie af proteiner kendt som G-proteinkoblede receptorer (GPCR ‘ er). Nylige fremskridt med at forstå den tredimensionelle struktur af GPCR ‘ er har gjort det muligt for forskere at skabe en ny type antistofbiosensor, kaldet en nanobody, der genererer et fluorescerende signal, når en GPCR aktiveres. Dette gør det muligt for forskere at spore kemikalier, når de bevæger sig gennem celler og reagerer på stimuli.
ved hjælp af denne nanobody viste forskerne først, at når et naturligt forekommende opioid binder til og aktiverer mu-receptoren på overfladen af en neuron, kommer receptormolekyler ind i cellen inde i det, der er kendt som et endosom. Der forbliver mu-receptoren aktiveret over en periode på flere minutter, hvilket i sig selv var en ny opdagelse, da det blev antaget, at opioidreceptoren kun aktiveres på overfladen af nerveceller. Proteiner, der interagerer med receptorer på celleoverfladen, styrer alle mulige biologiske processer og giver mål for terapeutisk intervention.
med opioidmedicin lavede forskerne imidlertid to yderligere opdagelser. For det første er der store forskelle på tværs af en række klinisk relevante opioidlægemidler i, hvor stærkt de inducerer receptoraktivering i endosomer. For det andet inducerer opioidmedicinerne entydigt hurtig nanobody-signalering inden for ti sekunder i en intern cellulær struktur kendt som Golgi-apparatet i neuronens hovedlegeme. Yderligere undersøgelse viste, at terapeutiske opioider også entydigt aktiverer mu-opioidreceptorer i beslægtede strukturer, kendt som Golgi forposter, i de lange, forgrenede strukturer af neuroner.
baseret på disse fund antager forskerne, at nuværende medicinsk anvendte opioider fordrejer den normale tid og rumlige sekvens af mu-opioidreceptoraktivering og signalering. Denne forvrængning kan give den mekanistiske forbindelse, der forklarer de uønskede bivirkninger af opioide lægemidler, antyder nye muligheder for at designe stoffer, der ikke producerer afhængighed eller andre bivirkninger forbundet med disse lægemidler.
“denne nye biosensor åbner vores øjne for et tidligere ukendt niveau af mangfoldighed og specificitet i opioidernes cellulære handlinger,” sagde Dr. Miriam Stoeber, undersøgelsens første forfatter. Dr. “Vi var overraskede over at se, at stoffer som morfin aktiverer opioidreceptorer på et sted, hvor naturligt forekommende opioider ikke gør det.”
artikel
