Aktuelle Behandlung von Toxoplasma Retinochoroiditis: Eine evidenzbasierte Überprüfung

Zusammenfassung

Ziel. Durchführung einer evidenzbasierten Überprüfung der Behandlungen für Toxoplasma-Retinochoroiditis (TRC). Methoden. Eine systematische Literaturrecherche wurde unter Verwendung der PubMed-Datenbank und des Schlüsselwortes „ocular toxoplasmosis treatment“ und des Filters für „controlled clinical trial“ und „randomized clinical trial“ sowie OVID medline (1946 bis 2. Mai 2014) unter dem Stichwort „ocular toxoplasmosis“ durchgeführt. Die eingeschlossenen Studien wurden verwendet, um die verschiedenen Behandlungsmodalitäten von TRC zu bewerten. Suchergebnisse. Die elektronische Recherche ergab insgesamt 974 Publikationen, von denen 44 über die Behandlung der okulären Toxoplasmose berichteten. Es gab 9 randomisierte kontrollierte Studien und weitere 3 Vergleichsstudien zur Behandlung von akutem TRC mit systemischen oder intravitrealen Antibiotika oder zur Verringerung der Rezidive von TRC. Zu den Endpunkten der Studien gehörten eine Verbesserung der Sehschärfe, Entzündungsreaktionen, Veränderungen der Läsionsgröße, Rezidive von Läsionen und Nebenwirkungen von Medikamenten. Rückschlüsse. Es gab widersprüchliche Beweise für die Wirksamkeit von systemischen Antibiotika für TRC. Es gibt keine Belege dafür, dass ein Antibiotikaregime einem anderen überlegen ist, daher muss die Wahl anhand des Sicherheitsprofils getroffen werden. Intravitreales Clindamycin mit Dexamethason scheint ebenso wirksam zu sein wie systemische Behandlungen. Es gibt derzeit Hinweise auf Stufe I, dass intermittierendes Trimethoprim-Sulfamethoxazol das Wiederauftreten der Krankheit verhindert.

1. Einleitung

Okuläre Toxoplasmose ist die häufigste Ursache der posterioren Uveitis und ist in der Regel das Ergebnis einer erworbenen Infektion, die durch das Protozoon Toxoplasma gondii verursacht wird . Die häufigste Manifestation der okulären Toxoplasmose ist die Toxoplasma-Retinochoroiditis, bei der es sich typischerweise um eine einseitige, unifokale, große Läsion (größer als 1 Scheibendurchmesser) handelt, die typischerweise mit einer Vitreitis assoziiert ist, die sich in zwei Dritteln der Fälle im hinteren Pol befindet . Eine granulomatöse Vorderkammerentzündung ist häufig, und Netzhautvaskulitis (gewöhnlich Arteriolitis) ist in ungefähr einem Drittel von Patienten da. Der Verlust der Sehschärfe bei akuter Toxoplasma-Retinochoroiditis resultiert aus einer Vitreitis oder einer Beteiligung der Makula oder des Sehnervs. Der Sehverlust kann aufgrund der Bildung einer Makula-Narbe oder aufgrund einer Optikusatrophie dauerhaft werden, so dass 24% der Patienten in mindestens einem Auge ein Sehvermögen von 20/200 oder weniger haben . Die Narbenbildung infolge einer Toxoplasma-Retinochoroiditis kann mit einem schweren Gesichtsfeldverlust verbunden sein, wenn sie in der Nähe der Papille auftritt .

Es gibt keinen Konsens darüber, was die beste Behandlung für Toxoplasma Retinochoroiditis sein könnte. Die jüngste systematische evidenzbasierte Überprüfung der Literatur betrachtete Artikel, die bis Juli 2011 veröffentlicht wurden . Seitdem gab es bedeutende zusätzliche Beiträge zur Literatur, und wir wollten eine systematische evidenzbasierte Überprüfung der Literatur wiederholen, die unsere Beobachtungen zu den überprüften Studien einbezieht. Wir haben daher diese aktualisierte systematische Literaturübersicht durchgeführt, um die Behandlungen für Toxoplasma-Retinochoroiditis zu bewerten.

2. Literatursuche

Eine PubMed-Suche (National Library of Medicine) wurde unter Verwendung des Schlüsselbegriffs „Behandlung von Okulartoxoplasmose“ und eines Filters für „kontrollierte klinische Studie“ und „randomisierte klinische Studie“ durchgeführt.“ Zusätzlich wurde eine OVID medline (1946-May week 2 2014) -Suche mit dem Schlüsselwort „ocular toxoplasmosis“ durchgeführt.“ Die Artikel waren auf Artikel beschränkt, die in englischer Sprache veröffentlicht wurden. Es gab keine Einschränkungen hinsichtlich Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder geografischer Lage der Patienten.

3. Ergebnisse

Wir fanden insgesamt 974 Publikationen und überprüften die Abstracts, um Publikationen auszuwählen, die über Behandlungsergebnisse von Toxoplasma-Retinochoroiditis berichten. Wir fanden 29 Publikationen in englischer Sprache Berichterstattung über die Ergebnisse der Behandlung von Toxoplasma retinochoroiditis geschrieben. Die Studien verwendeten verschiedene Kombinationen von Endpunkten, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Medikamente zu bestimmen. Alle Studien berichteten über eine Verbesserung der Symptome im Zusammenhang mit okulärer Toxoplasmose nach der Behandlung. Eine Auflösung oder Verbesserung der Augenbefunde wurde innerhalb unterschiedlicher Zeitpunkte zwischen 6 Wochen und 20 Monaten zwischen den Studien beobachtet. Es gab Quellen klinischer Heterogenität zwischen den Studien, wie Dauer und Schweregrad der okulären Toxoplasmose, Alter und frühere Behandlungen der Patienten. Therapien variierten auch in ihren Dosierungen, Dauer, Häufigkeit und Kombinationen, so dass es schwierig ist, über Studien zu vergleichen. Es gab mehrere Studien, in denen die zur Bewertung der Endpunktparameter verwendeten Skalen nicht genau definiert waren und in den überprüften Studien keine Lebensqualität und subjektive Beurteilung der Behandlungen gefunden wurden.

Wir haben drei Unterüberschriften verwendet, um die Behandlungen von Toxoplasma-Retinochoroiditis zu diskutieren: systemische Antibiotika-Behandlungen, intravitreale Antibiotika-Behandlungen und Behandlungen zur Verringerung der Rezidivrate von Toxoplasma-Retinochoroiditis.

3.1. Systemische Antibiotika-Behandlungen für aktive Toxoplasma-Retinochoroiditis

1956 veröffentlichten Perkins und Kollegen eine doppelmaskierte, randomisierte und kontrollierte Studie, an der 43 Patienten mit Toxoplasma-Retinochoroiditis teilnahmen, die entweder mit einem 2-wöchigen Kurs von Pyrimethamin oder Placebo behandelt wurden und eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo zeigten . Seitdem wurden eine Reihe von überwiegend nicht vergleichenden Fallserien veröffentlicht, in denen behauptet wurde, Clindamycin , Spiramycin , Azithromycin , Trimethoprimsulfamethoxazol , Atovaquon allein oder in Kombination mit Pyrimethamin und / oder Sulfadiazin seien bei der Behandlung von Toxoplasmose wirksam. Angesichts der selbstlimitierenden Natur der Toxoplasma-Retinochoroiditis bei immunkompetenten Personen spielen nicht vergleichende Fallserien bei der Feststellung der Wirksamkeit eines bestimmten Mittels nur eine geringe Rolle, insbesondere im Vergleich zu etablierten Behandlungen. Wir fanden 2 retrospektive Vergleichsstudien, 2 prospektive Vergleichsstudien (obwohl es eine signifikante Überschneidung der in diesen 2 Studien berichteten Patienten gab) und 4 randomisierte kontrollierte Studien zur systemischen Behandlung von Toxoplasma gondii Retinochoroiditis.

3.1.1. Prospektive oder retrospektive Vergleichsstudien

Eine retrospektive, vergleichende einzentrische Studie, die 1962 von Fajardo et al. verglich die Wirksamkeit von 3 Behandlungsschemata für Toxoplasma-Retinochoroiditis bei 87 Patienten. Die Behandlungen bestanden aus Pyrimethamin (100 mg anfangs, dann 50 mg), Sulfadiazin (1 g qid) und Methylprednisolon (4 mg tid); Spiramycin (2 g qd) und Methylprednisolon (4 mg tid); und Methylprednisolon (4 mg tid) allein. Die Autoren berichteten, dass das Intervall bis zur Inaktivität (Auflösung der Entzündung und Narbenbildung der Netzhautläsion) in der mit Pyrimethamin und Sulfadiazin behandelten Gruppe kürzer war, wobei ein statistisch signifikant größerer Anteil der Patienten innerhalb der ersten 8 Wochen inaktiv wurde als bei den anderen Behandlungen, ohne Unterschiede in den visuellen Ergebnissen .

In ähnlicher Weise wurde in einer retrospektiven, vergleichenden und einzelzentrischen Studie, die von Nolan und Rosen an 69 Patienten veröffentlicht wurde, die Wirksamkeit von 2 Behandlungen für Toxoplasma-Retinochoroiditis mit der Behandlung mit Kortikosteroiden oder Beobachtung verglichen . Die Behandlungen waren entweder Pyrimethamin (100 mg Beladungsdosis, dann 25 mg täglich) oder Spiramycin (1-4 g täglich). Es wurde festgestellt, dass Pyrimethamin, nicht jedoch Spiramycin, die Heilungszeit signifikant verkürzt hat .

Die obigen Ergebnisse standen im Gegensatz zum ersten Bericht einer prospektiven multizentrischen Studie aus den Niederlanden, in der 3 Behandlungsschemata mit der Beobachtung verglichen wurden . Die Behandlungsschemata bestanden entweder aus Pyrimethamin (100 mg für 1 Tag, dann 25 mg bid), Sulfadiazin (1 g qid), Folinsäure (5 mg) und Prednison (60 mg dann verjüngen); Clindamycin (300 mg Qid), Sulfadiazin (1 g Qid) und Prednison (60 mg, dann verjüngen); oder Trimethoprim-Sulfamethoxazol (160-800 mg Bid für 2 Wochen, dann 80-400 mg zweimal täglich). Die 106 rekrutierten Patienten wurden je nach Zentrum, in dem sie behandelt wurden, einer Behandlung zugewiesen (nicht zufällig); Sie wurden der Beobachtung zugewiesen, wenn sich die Läsionen in der Peripherie befanden. Die Autoren berichteten über keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen oder dem Vergleich der Behandlungen mit der Beobachtung in Bezug auf die Dauer der entzündlichen Aktivität oder die Verringerung der Größe der Läsion. Visuelle Ergebnisse oder Rezidivraten wurden nicht berichtet. Die Pyrimethamin-Sulfadiazin-Gruppe hatte die höchste Häufigkeit unerwünschter Ereignisse (52%), einschließlich Thrombozytopenie, Leukopenie, Hautausschlag und Fieber .

Dieselbe Gruppe aus den Niederlanden veröffentlichte dann eine überlappende Publikation mit 149 Patienten, die den oben beschriebenen Gruppen zugeordnet waren (vermutlich waren die 106 Patienten in ihrer vorherigen Veröffentlichung enthalten) . Auch hier gab es keinen Unterschied in der Dauer der entzündlichen Aktivität, der Sehschärfe oder der Rezidivrate (durchschnittlich 49% nach 3 Jahren) zwischen der behandelten und der unbehandelten Gruppe. Die Autoren berichteten, dass es deutliche Abnahme (mindestens 0.5 Scheibendurchmesser) in der Größe der Läsion bei 49% der mit Pyrimethamin behandelten Patienten im Vergleich zu 28% bei mit Clindamycin behandelten Patienten, 11% bei mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol behandelten Patienten und 20% in der Beobachtungsgruppe. Der Unterschied zwischen der Pyrimethamingruppe und der Beobachtungsgruppe war für diese Maßnahme statistisch signifikant. Es ist zu beachten, dass die Läsionsgröße anhand von Fundusfotos in den Behandlungsgruppen gemessen wurde (da sich die Läsion im hinteren Pol befand), während für Läsionen in den Beobachtungsgruppen die Läsionsgröße anhand von Zeichnungen der peripheren Netzhaut geschätzt wurde; der Vergleich könnte daher verzerrt gewesen sein, um eine größere Wirksamkeit in den Behandlungsgruppen zu zeigen. Darüber hinaus wurde ein Chi-Quadrat-Test verwendet, ohne dass versucht wurde, mehrere Vergleiche anzupassen. Darüber hinaus hatte die ursprüngliche Veröffentlichung von 1989 keinen statistisch signifikanten Unterschied gefunden, und erst als die zusätzlichen 33 Patienten hinzugefügt wurden, wurde ein solcher Unterschied in der Arbeit von 1993 von derselben Gruppe gefunden . Es ist daher bedauerlich, dass nachfolgende Übersichten der Literatur zur Behandlung der okulären Toxoplasmose diesem Befund viel Gewicht beigemessen haben. Aus unserer Sicht unterstützen diese überlappenden Papiere die Verwendung von Beobachtung für periphere Läsionen und legen nahe, dass alle in der Studie verwendeten Behandlungen eine ähnliche Wirksamkeit hatten Pyrimethamin-Sulfadiazin mit dem schlechteren systemischen Sicherheitsprofil.

3.1.2. Randomisiert-kontrollierte Studien mit oralen antimikrobiellen Mitteln bei aktiver Toxoplasma-Retinochoroiditis

Dreifachtherapie im Vergleich zu Steroiden allein. Eine randomisierte, placebokontrollierte und doppelt maskierte Studie von Acers verglich die Wirksamkeit von Pyrimethamin (200 mg an Tag 1, 100 mg an Tag 2, 50 mg an den Tagen 3-15 und 25 mg an den Tagen 16-56), Trisulfapyrimidinen (2 g) und Prednison 40 mg mit Prednison 40 mg allein bei aktiver Toxoplasma-Retinochoroiditis. Nur 20 Patienten wurden für die Studie rekrutiert und 1: 1 zu jeder der Gruppen randomisiert. Es wurde kein Unterschied in der Zeit bis zur Inaktivität oder Sehschärfe zwischen den 2 Gruppen gefunden. In der Pyrimethamin-Trisulfapyrimidin-Gruppe entwickelten 30% der Patienten ein unerwünschtes Ereignis (normalerweise Übelkeit, Anorexie oder Arthralgie), wobei 1 Patient eine schwere Thrombozytopenie entwickelte . Die Studie war durch die niedrigen Patientenzahlen begrenzt. Während die Studie die Wirksamkeit routinemäßiger systemischer Antibiotika bei Toxoplasma-Retinochoroiditis weiter in Frage stellt, kann nicht genug betont werden, dass seitdem mehrere Studien dies dokumentiert haben Die Verabreichung von Kortikosteroiden ohne antiparasitäre Behandlung kann zu einer fulminanten nekrotisierenden Retinochoroiditis und schlechteren visuellen Ergebnissen führen .

Trimethoprim-Sulfamethoxazol versus Dreifachtherapie. Eine randomisierte, einfach verblindete Studie von Soheilian et al. bei 59 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Trimethoprim-Sulfamethoxazol (160 mg–800 mg) mit der klassischen Therapie verglichen Dreifachtherapie mit Pyrimethamin (100 mg für 2 Tage, dann 25 mg täglich), Sulfadiazin (2 g) und Folinsäure (5 mg) mit beiden Behandlungsgruppen, die adjuvantes Prednison erhielten. Die Randomisierung war 1 : 1. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Läsionsgröße, die mittlere Verbesserung der Sehschärfe, die Rezidivraten und die Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie festgestellt, obwohl 5 Patienten (17%) in jeder Gruppe für die Nachsorge verloren gingen. Ein Patient in jeder Behandlungsgruppe entwickelte eine Nebenwirkung auf die jeweilige Behandlung (beide entwickelten einen Hautausschlag). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Trimethoprim-Sulfamethoxazol eine vernünftige Alternative zur klassischen Dreifachtherapie darstellt; die Studie wurde jedoch dafür kritisiert, dass die Hälfte der in der klinischen Praxis üblicherweise verwendeten Dosis von Pyrimethamin und Sulfadiazin verwendet wurde, sowie die große Anzahl von Patienten, die für die Nachsorge verloren gingen, und die begrenzte Anzahl von Patienten, die für die Studie rekrutiert wurden.

Azithromycin versus Dreifachtherapie. Zwei Studien verglichen Regimen mit Azithromycin gegen Triple-Therapie mit Pyrimethamin, Sulfadiazin und Folinsäure. In einer randomisierten, offenen und kontrollierten Studie aus dem Jahr 2002 haben Bosch-Driessen et al. verglichen die Wirksamkeit von 4 Wochen Azithromycin (250 mg)-Pyrimethamin (100 mg am Tag 1, dann 50 mg)-Folinsäure (15 mg) gegen Sulfadiazin (4 g)-Pyrimethamin (100 mg am Tag 1, dann 50 mg)-Folinsäure (15 mg) oder die Behandlung von aktiver Toxoplasma-Retinochoroiditis. Die Randomisierung der 43 Patienten betrug 1 : 1. Beide Gruppen erhielten das adjuvante Prednison. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Dauer der Entzündung, die Veränderung der Läsionsgröße, die Verbesserung der Sehschärfe oder das Risiko eines erneuten Auftretens. Nebenwirkungen waren in der Sulfadiazin-Gruppe häufiger (64%) und erforderten bei 3 Patienten (14%) einen Abbruch der Behandlung. Nebenwirkungen waren in der Azithromycin-Gruppe seltener (33%), obwohl 1 Patient in der Azithromycin-Gruppe im Verlauf der Studie an einem zerebralen Aneurysma starb. Die Studie liefert einige Hinweise darauf, dass Azithromycin mit Pyrimethamin und Folinsäure eine vernünftige Alternative zu Sulfadiazin mit Pyrimethamin und Folinsäure ist .

In einer neueren randomisierten, offenen Studie haben Balaskas et al. verglichen Azithromycin (500 mg) mit einer Dreifachtherapie bestehend aus 50 mg Pyrimethamin, 4 g Sulfadiazin (3 g, wenn der Patient weniger als 65 kg wog) und Folinsäure (15 mg); Beide Gruppen erhielten adjuvantes Prednison. Die Patienten wurden 1: 1 zu jeder der Gruppen randomisiert. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Anzahl der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, wobei alle Patienten in der Dreifachtherapiegruppe auf die Behandlung ansprachen und 90% der Patienten in der Azithromycingruppe auf die Behandlung ansprachen. Unerwünschte Ereignisse wie Unwohlsein, Schwindel, Kopfschmerzen und gastrointestinale Störungen wurden von allen Patienten in der Dreifachtherapiegruppe berichtet, verglichen mit keinem in der Azithromycin-Gruppe. Die Studie war durch eine kleine Anzahl von insgesamt 19 Patienten begrenzt . Daher bleibt die Frage, ob Azithromycin so wirksam ist wie die Dreifachtherapie oder nicht, unbeantwortet, obwohl es scheint, dass es besser vertragen wird als die Dreifachtherapie.

Es gibt widersprüchliche Beweise dafür, ob systemische Antibiotika bei der Behandlung von Toxoplasma-Retinochoroiditis überhaupt wirksam sind, obwohl das Übergewicht der Beweise auf einige Wirkungen hindeutet . Es ist bekannt, dass Pyrimethamin häufig zu einer Knochenmarksuppression führt, die zu Thrombozytopenie, Leukopenie und Anämie führt , während schwere Hepatotoxizität eine bekannte Komplikation der Sulfadiazintherapie ist. Es gibt einige Hinweise , einschließlich randomisierter klinischer Studien , die darauf hindeuten, dass Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Azithromycin nicht weniger wirksam sein können als Pyrimethamin-Sulfadiazin, und beide ersteren haben mehr Nebenwirkungen als letztere. Es gibt auch einige Hinweise aus einer prospektiven Vergleichsstudie, die darauf hindeuten, dass dies auch für Clindamycin zutrifft, obwohl das systemische Sicherheitsprofil für Clindamycin (hauptsächlich gastrointestinale Störungen) schlechter ist als das von Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Azithromycin . Interessanterweise zeigte eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse der Behandlung der toxoplasmatischen Enzephalitis bei HIV-infizierten Patienten, dass Trimethoprim-Sulfamethoxazol Pyrimethamin-Sulfadiazin nicht unterlegen war . Trimethoprim-Sulfamethoxazol ist leicht verfügbar und ist die am wenigsten teure der beiden so kann die beste First-Line-Behandlung sein, wenn der Arzt geneigt ist, nicht Toxoplasma Retinochoroiditis zu beobachten.

3.2. Intravitreous Behandlungen für Toxoplasma Retinochoroiditis

Tabbara und Kollegen zeigten die Wirksamkeit von periokularen Clindamycin (subTenon oder retrobulbär) in einem Kaninchen-Modell von Toxoplasma Retinochoroiditis in den 1970er Jahren . Dr. Peymans Gruppe berichtete dann über die Auflösung der Entzündung und Verbesserung des Sehvermögens nach intravitrealem Clindamycin und Dexamethason (IVTCD) zusammen mit systemischem Sulfadiazin im ersten Schwangerschaftstrimester einer Patientin mit einer Toxoplasma-Retinochoroiditis-Läsion im Makulopapillarbündel . In zwei nicht vergleichenden retrospektiven Fallserien wurden 6 bzw. 12 Patienten mit Toxoplasma-Retinochoroiditis beschrieben, die aufgrund von Unverträglichkeit, Kontraindikation (Schwangerschaft) oder fehlendem Ansprechen auf orale Medikamente mit IVTCD behandelt wurden, und beide berichteten über funktionelle und anatomische Verbesserungen . Angesichts der im Allgemeinen selbstlimitierenden Natur der Toxoplasma-Retinochoroiditis belegen Fallserien wie die oben genannten nicht die Wirksamkeit einer intravitrealen Behandlung für diesen Zustand. Wir fanden 2 randomisierte klinische Studien zur Bewertung von intravitreösem Clindamycin-Dexamethason bei Toxoplasma-Retinochoroiditis .

3.2.1. Randomisierte, kontrollierte Studien zur Bewertung von intravitreösem Clindamycin-Dexamethason bei Toxoplasma-Retinochoroiditis

In einer randomisierten, einfach maskierten Studie, Sohleili et al. untersuchte die Wirksamkeit von intravitrealem Clindamycin (1 mg) und Dexamethason (0,4 mg) im Vergleich zu Pyrimethamin (75 mg für 2 Tage, dann 25 mg), Sulfadiazin (4 g für 2 Tage, dann 2 g täglich), Folinsäure (5 mg) und Prednison. Die 81 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden 1: 1 zu jeder Gruppe randomisiert und Follow-up war bei 84% der Patienten verfügbar. In der IVTCD-Gruppe benötigten 47% der Patienten mehr als eine Injektion; IVTCD könnte alle 2 Wochen wiederholt werden, basierend auf dem klinischen Ansprechen nach Ermessen des Untersuchers. Ebenso fanden die Autoren keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die Verbesserung der Sehschärfe, die Auflösung der Glaskörperentzündung oder die Rezidivraten (5,9% in jeder Gruppe nach 2 Jahren). Es gab 2 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der Gruppe, die mit einer Dreifachtherapie behandelt wurde (1 Patient entwickelte einen schweren Hautausschlag und eine weitere Thrombozytopenie, die in beiden Fällen ein Absetzen der Behandlung erforderlich machte); In der Gruppe, die IVTCD erhielt, gab es Komplikationen an der Injektionsstelle (subkonjunktivale Blutung), aber keine systemischen unerwünschten Ereignisse. Bemerkenswert ist, dass die Studie entdeckte, dass IgM-positive Fälle besser auf die klassische Therapie ansprachen und IgM-negative Fälle besser auf die IVCD-Therapie in Bezug auf die Läsionsgrößenreduktion ansprachen . Es sollte beachtet werden, dass die in dieser Studie verwendete Dosis von Pyrimethamin und Sulfadiazin die Hälfte der in der klinischen Praxis in den Vereinigten Staaten üblichen Dosis betrug; Darüber hinaus gab es einen Verlust von 16% bei der Nachsorge, die Analyse wurde nicht auf Intent-to-Treat-Basis durchgeführt, und die Anzahl war begrenzt, was die klinische Anwendbarkeit der Ergebnisse der Studie etwas einschränkte.

Eine randomisierte, einfach maskierte Studie von Baharivand und Kollegen verglich intravitreales Clindamycin (1 mg) und Dexamethason (0.4 mg) mit Pyrimethamin (75 mg für 2 Tage, dann 25 mg), Sulfadiazin (2 mg für 2 Tage, dann 4 mg), Folinsäure (5 mg) und Prednison (50 mg) für 6 Wochen. Achtundsechzig Patienten wurden 1: 1 zu jeder Behandlungsgruppe randomisiert. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die Veränderung der Sehschärfe, Läsionsgröße, Auflösung der Entzündung oder Rezidivrate. In der IVTCD-Gruppe erhielten 88% der Patienten eine einzige Injektion. Es wurde 1 Episode von Hepatotoxizität in der Dreifachtherapiegruppe berichtet und es gab keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der IVCD-Gruppe. Es sollte beachtet werden, dass die in dieser Studie verwendete Pyrimethamin-Dosis halb so hoch war wie in der üblichen klinischen Praxis in den Vereinigten Staaten .

Trotz der Einschränkungen der oben genannten Studien deutet das Übergewicht der (derzeit begrenzten) Evidenz darauf hin, dass intravitreales Clindamycin und Dexamethason eine vernünftige Alternative zur systemischen antimikrobiellen Therapie bei Patienten sind, die nicht auf orale Antitoxoplasma-Medikamente ansprechen oder diese nicht vertragen oder wenn diese aufgrund einer Schwangerschaft kontraindiziert sind. Darüber hinaus widerlegen die aktuellen Beweise, obwohl sie schwach sind, nicht die Meinung, dass es nicht unangemessen ist, IVTCD als Erstbehandlung zu verwenden. Es sollte angemerkt werden, dass ein signifikanter Anteil der Patienten IVTCD alle 1-2 Wochen wiederholen muss. Der größte Vorteil dieser Behandlung ist das systemische Sicherheitsprofil, obwohl zu beachten ist, dass nach intravitrealem Clindamycin ein Fallbericht über einen generalisierten Hautausschlag vorliegt.

3.3. Behandlungen zur Verringerung der Rezidivraten von Toxoplasma-Retinochoroiditis

Es wurden drei Ansätze untersucht, um Rezidive von Toxoplasma-Retinochoroiditis zu verhindern. Der erste derartige Ansatz war historisch die Anwendung der Laser-Photokoagulation direkt auf die Läsion oder in der unmittelbar umgebenden Netzhaut. Zum Beispiel im Jahr 1966, Spalter et al. präsentiert eine Fallserie von 24 Patienten mit rezidivierender Toxoplasma-Retinochoroiditis in der Vorgeschichte, deren Läsionen mit Laser-Photokoagulation umgeben waren. Während einer Nachbeobachtungszeit von 8 bis 33 Monaten traten nur 2 Rezidive (8%) auf, die von den behandelten Läsionen entfernt waren . In einer Fallserie von 35 Patienten, die eine Laser-Photokoagulation um Toxoplasma-Retinochoroiditis-Herde erhielten, betrug die Rezidivrate jedoch 53% in 5 Jahren . In einer Vergleichsstudie mit 33 Patienten, die entweder mit Laser um die Herde oder mit einer Dreifachtherapie behandelt wurden, gab es keinen Unterschied in der Rezidivrate zwischen den beiden Gruppen . Die Laser-Photokoagulation von Toxoplasma-Retinochoroiditis-Läsionen ist angesichts der oben genannten Beweise keine gängige Praxis, um Rezidive zu verhindern.

Ein zweiter Ansatz war die Verwendung von Atovaquon oder Azithromycin zur Behandlung akuter Episoden von Toxoplasma-Retinochoroiditis. Sowohl Atovaquon als auch Azithromycin haben in präklinischen Modellen eine zystizide Aktivität gezeigt, und es war zu hoffen, dass eine akute Behandlung mit einem dieser Mittel das Wiederauftreten einer Toxoplasma-Retinochoroiditis verhindern würde . Leider ist klar, dass dies nicht der Fall ist. Die größte Serie von Patienten, die mit Atovaquon behandelt wurden, war eine retrospektive Fallserie von 41 Patienten, die 6 Wochen lang behandelt wurden: Die Rezidivrate betrug 27% nach 2 Jahren und 75% nach 6 Jahren . In ähnlicher Weise haben Rothova et al. veröffentlichte eine retrospektive Fallserie von 11 immunkompetenten Patienten, die wegen Toxoplasma-Retinochoroiditis mit einem 5-wöchigen Azithromycin-Kurs behandelt wurden; Ein Wiederauftreten wurde bei 27% der Patienten innerhalb des ersten Jahres festgestellt . In einer randomisierten kontrollierten Studie, in der die Kombination von Azithromycin mit Pyrimethamin im Vergleich zu Sulfadiazin mit Pyrimethamin verglichen wurde, gab es keinen statistischen Unterschied in der Rezidivrate . Während Atovaquon oder Azithromycin vernünftige Behandlungsoptionen für die Behandlung der akuten Toxoplasma-Retinochoroiditis sind, spielen sie keine Rolle bei der Verhinderung von Rezidiven.

Die Langzeitanwendung von Antitoxoplasma-Wirkstoffen zur Verhinderung von Rezidiven war der dritte untersuchte Ansatz. In einer prospektiven, randomisierten und offenen Studie haben Silveira et al. untersuchte die Auswirkungen von intermittierendem Langzeittrimethoprim-Sulfamethoxazol (160 mg–800 mg) auf die Rezidivraten von toxoplasmatischer Retinochoroiditis. In dieser Studie wurden 124 Patienten mit klinisch dokumentierter rezidivierender Toxoplasma-Chorioretinitis in der Anamnese und mit positiver Serologie für T. gondii randomisiert 1 : 1 zu einer Beobachtungsgruppe oder um Trimethoprim-Sulfamethoxazol alle 3 Tage für 20 aufeinanderfolgende Monate zu erhalten. Der Endpunkt des Wiederauftretens der Toxoplasma-Retinochoroiditis wurde von 23,8% der Patienten in der Beobachtungsgruppe und 6 erreicht.6% der Patienten in der Behandlungsgruppe, ein Unterschied, der statistisch signifikant war. Es gab keine qualitativen Unterschiede zwischen den Rezidiven (z. B. Ausmaß der Entzündung, Ausmaß der aktiven Retinochoroiditis usw.) in den 2 Gruppen. Es ist zu beachten, dass 4 Patienten (15,5%) in der Behandlungsgruppe die Studie aufgrund leichter allergischer Reaktionen abbrachen, während weitere 2 Patienten (3,2%) in der Behandlungsgruppe und 4 Patienten (15,5%) in der Kontrollgruppe verloren gingen Follow-up .

In jüngerer Zeit haben Felix et al. veröffentlichte die Ergebnisse einer gut durchgeführten, doppelt maskierten, randomisierten, placebokontrollierten Studie zu den Auswirkungen von Trimethoprim-Sulfamethoxazol auf die Rezidivraten von Toxoplasma-Retinochoroiditis. In dieser Studie wurden 95 Patienten nach 45-tägiger Behandlung der aktiven Toxoplasma–Retinochoroiditis mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol (160 mg-800 mg) 1 : 1 randomisiert alle 2 Tage entweder mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Placebo behandelt. Nach 12 Monaten gab es keine Rezidive in der Behandlungsgruppe, während bei 12,8% der Patienten in der Placebogruppe ein Rezidiv festgestellt wurde .

Zusammenfassend gibt es Hinweise auf Stufe I, dass die intermittierende Anwendung von Trimethoprim-Sulfamethoxazol (alle 2-3 Tage) nach einer aktiven Episode das Risiko eines erneuten Auftretens für mindestens 1 Jahr nach der aktiven Episode signifikant verringert. In Anbetracht der niedrigen Kosten dieses Medikaments sollte die Verwendung von Trimethoprim-Sulfamethoxazol in Abwesenheit von Kontraindikationen stark in Betracht gezogen werden.

4. Schlussfolgerungen

Wir stellten widersprüchliche Beweise für die Wirksamkeit systemischer oder intravitrealer Antibiotika bei der Behandlung von Toxoplasma-Retinochoroiditis fest, wobei das Übergewicht der Beweise darauf hindeutet, dass sie wirksam sind. Obwohl die Einschränkungen der verfügbaren Evidenz anerkannt werden, scheint Trimethoprim-Sulfamethoxazol die beste Erstlinientherapie von Toxoplasma-Retinochoroiditis zu sein, wobei intravitreöses Clindamycin mit Dexamethason eine Alternative für Patienten darstellt Intoleranz, Nicht Ansprechen oder mit einer Kontraindikation (wie Schwangerschaft) für Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Es gibt Hinweise auf Stufe I, dass die intermittierende Einnahme von Trimethoprim-Sulfamethoxazol das Risiko eines erneuten Auftretens verringert.

In unserem Review wurde die adjuvante Anwendung von Kortikosteroiden nicht diskutiert, da dies in einem kürzlich erschienenen Cochrane-Review gut behandelt wurde, in dem keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien gefunden wurden, die ihre Anwendung unterstützen oder tatsächlich Befürchtungen unterstützen, dass ihre Verwendung als Adjuvantien zur Behandlung von Anti-Toxoplasma zu schlechteren Ergebnissen führen könnte .

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieser Arbeit besteht.