Behandlung der akuten Tacrolimus-Toxizität mit Phenytoin bei Empfängern fester Organtransplantationen

Zusammenfassung

Die Pharmakokinetik von Tacrolimus wird von vielen Faktoren beeinflusst, darunter genetische Variabilität, akute Infektionen, Leberfunktionsstörungen und wechselwirkende Medikamente, die zu erhöhten Konzentrationen führen können. Die am besten geeignete Behandlung der akuten Tacrolimus-Toxizität wurde nicht definiert, obwohl Fallberichte vorliegen, in denen die therapeutische Verwendung von Enzyminduktoren zur Erhöhung des Tacrolimus-Metabolismus und zur Verringerung der Konzentrationen beschrieben wird. Wir berichten über die Verwendung von Phenytoin zur Unterstützung bei der Senkung der Tacrolimus-Konzentrationen in einer Fallserie von vier Empfängern fester Organtransplantationen mit akuter, symptomatischer Tacrolimus-Toxizität mit erhöhten Serumkreatinin-, Kalium- und Tacrolimus-Talkonzentrationen von mehr als 30 ng / ml. Alle vier Patienten hatten die potenziellen Erreger abgesetzt oder vorübergehend festgehalten und erhielten zwei bis drei Tage lang 300 bis 400 mg Phenytoin / Tag. Innerhalb von drei Tagen nach Beginn der Behandlung mit Phenytoin zeigten alle vier Patienten eine Abnahme der Tacrolimus-Konzentration auf weniger als 15 ng/ml, eine Rückkehr zur oder nahe der Ausgangskreatininkonzentration und das Fehlen phenytoinbedingter Nebenwirkungen. Daher scheint Phenytoin eine sichere und potenziell vorteilhafte Behandlungsoption bei Patienten mit symptomatischer Tacrolimus-Toxizität zu sein.

1. Einleitung

Bei der Transplantation fester Organe hat sich Tacrolimus (FK506) als Rückgrat der meisten immunsuppressiven Therapien herausgestellt . Tacrolimus übt seine immunsuppressive Wirkung aus, indem es an das Immunophilin-FK506-Bindungsprotein (FKBP12) bindet und einen Komplex bildet, der die Calcineurin-induzierte Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors, des Kernfaktors aktivierter T-Zellen (NFAT), hemmt . Dies führt zur Unterdrückung der Interleukin-2 (IL-2) -Transkription und zur Hemmung von T-Zell-vermittelten Wirkungen. Die Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen ist aufgrund ihres engen therapeutischen Index erforderlich, um ein Gleichgewicht zwischen Unterimmunsuppression und nachfolgendem Abstoßungsrisiko mit Überimmunsuppression und Toxizitätsrisiko aufrechtzuerhalten.

Das pharmakokinetische Profil von Tacrolimus weist erhebliche Unterschiede auf, was zuweilen zu Schwierigkeiten bei der Aufrechterhaltung therapeutischer Konzentrationen führt. Verschiedene Faktoren beeinflussen die Pharmakokinetik von Tacrolimus, einschließlich Alter oder Geschlecht des Patienten, Leberfunktionsstörung und genetische Varianzen in Cytochrom-P450 (CYP) -Enzymen und / oder P-Glykoprotein-Expression . Tacrolimus wird weitgehend durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert, das häufigste der CYP-Enzyme, das etwa ein Drittel der CYP-Enzyme in der Darmschleimhaut und der Leber ausmacht . Es ist auch ein Substrat des P-Glykoprotein (PGP) -Transportsystems. Als Substrat dieser Systeme unterliegt Tacrolimus zahlreichen Arzneimittelwechselwirkungen. CYP3A4 / PGP-Inhibitoren können die Tacrolimus-Konzentrationen erhöhen, was zu potenziell toxischen Konzentrationen und schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Neuro- oder Nephrotoxizität führen kann, während Induktoren die Tacrolimus-Konzentrationen senken können, was zu einer suboptimalen Immunsuppression und einem erhöhten Risiko für eine Abstoßung führt.

Es liegen nur wenige Daten zur Behandlung akuter Tacrolimus-Toxizitäten vor, obwohl die Verwendung von Enzyminduktoren zur Verbesserung des Stoffwechsels und zur Senkung der Konzentrationen beschrieben wurde . Phenytoin ist ein häufig verwendetes Antiepileptikum und ein starker Enzyminduktor. Hier berichten wir über die Verwendung von Phenytoin zur Behandlung von vier Fällen akuter Tacrolimus-Toxizität, die selbst durch Arzneimittelwechselwirkungen ausgelöst werden und eine dringende Verringerung der Tacrolimus-Konzentrationen erfordern.

2. Patient 1

Ein 53-jähriger weißer Mann wurde 21 Monate nach der Lebertransplantation wegen Hepatitis C wegen akuter Nierenschädigung und Hyperkaliämie eingeliefert. Er hatte eine Vorgeschichte von humanem Immunschwächevirus (HIV), rezidivierender Hepatitis C nach Transplantation (Grad 2, Stadium 2) und chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 3. Etwa 2 Wochen vor der Aufnahme wurde er ambulant auf eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) mit Proteasehemmer (Atazanavir) umgestellt. Er präsentierte sich in der Klinik mit Übelkeit, Erbrechen, einem Serumkreatinin (SCr) von 6,3 mg / dl (Baseline 1.7 mg/dl), Kalium von 6,7 mEq/l und ein FK-Talspiegel > 30 ng/ml. Anschließend wurde er zur Hydratation, Behandlung von Hyperkaliämie und Telemetrieüberwachung zugelassen. Trotz Verabreichung von Natriumpolystyrol, Hydratation und Zurückhalten von Tacrolimus und HAART blieb die SCr am 2. Tag im Krankenhaus bei 6,2 mg / dl, Kalium bei 6 mEq / l und FK bei > 30 ng / ml. Aufgrund des Ausmaßes der Nierenfunktionsstörung, des Mangels an Kenntnissen über den genauen quantitativen FK-Spiegel und der Unvorhersehbarkeit der Tacrolimus-Clearance bei Anwendung von Atazanavir wurde die Entscheidung getroffen, Phenytoin als Mittel zur Induktion des Arzneimittelstoffwechsels einzuleiten. Phenytoin wurde oral in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich verabreicht. Die FK-Konzentration sank am Tag nach Beginn der Phenytoin-Behandlung auf 22,3 ng / ml und am nächsten Tag auf 11,7 ng / ml. Phenytoin wurde für 3 Tage fortgesetzt, und der Patient wurde 3 Tage nach der Aufnahme mit einem SCr von 3,9 mg / dl und Kaliumspiegel im normalen Bereich entlassen. Die HAART-Therapie wurde bei der Entlassung und bei einem ambulanten Besuch wieder eingeführt 2 Tage später wurde Tacrolimus wieder eingeführt. Die SCr kehrte schließlich 1 Woche nach der Entlassung auf den Ausgangswert zurück und ist seitdem stabil geblieben.

3. Patient 2

Eine 57-jährige Afroamerikanerin hatte sich einer Herztransplantation infolge einer nichtischämischen Kardiomyopathie unterzogen, mit einer Retransplantation infolge einer hyperakuten Abstoßung innerhalb von 48 Stunden. Ihr postoperativer Verlauf wurde durch die Entwicklung einer rezidivierenden Candida-Sternal-Wundinfektion, die eine langfristige Antibiotika- und Antimykotika-Therapie und eine intermittierende WUNDVAC-Anwendung erforderte, weiter erschwert. Sie wurde 9 Monate nach der Transplantation mit Fieber, Brustschmerzen und Übelkeit zwei Wochen nach der Entlassung mit Fluconazol 400 mg oral täglich aufgenommen. Es wurde festgestellt, dass die Patientin ambulant eine falsche Menge Tacrolimus einnahm, da sie mit einer SCr von 7,3 mg / dl (Ausgangswert 1 mg / dl), Kalium von 6,2 mEq / l und FK-Talspiegel von > 30 ng / ml aufgenommen wurde. Trotz der Reduzierung des Fluconazols und des Haltens von Tacrolimus bei der Ankunft blieben die SCr- und FK-Spiegel am nächsten Tag bei 7, 4 mg / dl bzw. > 30 ng / ml. Phenytoin wurde daher am Tag nach der Aufnahme mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich begonnen und 2 Tage lang fortgesetzt. In den folgenden Tagen fiel der FK-Spiegel von > 30 auf 22,3, 10,6 und 4,1, während der SCr auf 2,6 abnahm. Tacrolimus wurde 6 Tage nach der Aufnahme wieder aufgenommen, und die SCr sank um 10 Tage weiter auf den Ausgangswert. Die Nierenfunktion blieb etwa 7 Monate nach der Aufnahme stabil, bis der Patient während einer Aufnahme aufgrund eines Herzstillstands ablief.

4. Patient 3

Ein 70-jähriger Mann unterzog sich im November 2010 einer kombinierten Herz-Nieren-Transplantation wegen Nierenerkrankung im Endstadium und Herzinsuffizienz aufgrund ischämischer Kardiomyopathie. Er hatte kürzlich die Diagnose einer disseminierten Nocardia und wurde stabil mit Sulfamethoxazol-Trimethoprim und Moxifloxacin behandelt. Er präsentierte ein Jahr nach der Transplantation Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, eine SCr von 4,2 mg / dl (Baseline 0.8 mg / dl), Kalium von 6,1 mEq / l und FK-Talspiegel von > 30 ng / ml. Ohne Wissen des Transplantationsdienstes hatte der Patient kürzlich auch begonnen, Vitamin- / Kräuterpräparate einzunehmen, darunter ein hochwirksames multiples Vitamin mit verzögerter Freisetzung (Vit-Min 100, NOW Foods, Bloomingdale, IL, USA) sowie ein Omega-3-Produkt (Super Omega-3, EPA / DHA mit Sesam-Lignanen und Olivenfruchtextrakt, Life Extension, Ft. Lauderdale, FL, USA). Der FK-Spiegel blieb bei > 30 ng / ml und SCr bei 4.5 mg / dl am Tag nach der Aufnahme, zu welchem Zeitpunkt Phenytoin oral in einer Dosis von 100 mg dreimal täglich verabreicht wurde. Nach 3 Tagen Phenytoin fielen die SCr- und FK-Spiegel auf 1,5 mg / dl bzw. 8,6 ng / ml. Tacrolimus wurde 5 Tage nach der Aufnahme begonnen, und die SCr des Patienten kehrte 10 Tage nach der Aufnahme auf den Ausgangswert zurück.

5. Patient 4

Ein 58-jähriger weißer Mann unterzog sich im Januar 2012 einer Nierentransplantation eines verstorbenen Spenders wegen einer Nierenerkrankung im Endstadium infolge von Bluthochdruck und Diabetes. Er hatte auch eine Vorgeschichte von diastolischer Herzinsuffizienz, Fettleibigkeit, Vorhofflimmern und einer frühen akuten Abstoßungsepisode, die mit Antithymozytenglobulin behandelt wurde. Er wurde fast 6 Monate nach der Transplantation mit Fieber und fortschreitender Atemnot auf die Intensivstation eingeliefert. Bei dem Patienten wurde anschließend eine pseudomonale Pneumonie sowie eine pulmonale Nokardiose festgestellt. Bei Aufnahme betrug seine SCr 3,5 mg / dl (Ausgangswert 2,1 mg / dl). Zusätzlich betrug Kalium 6,4 mEq / l und der FK-Talspiegel 23,7. Empirisch Voriconazol wurde bei der Ankunft vor Kenntnis der Organismen oder des FK-Spiegels eingeleitet, und trotz Tacrolimus stieg die Konzentration auf > 30 ng / ml mit Persistenz der Nierenfunktionsstörung am Tag nach der Ankunft. Darüber hinaus hatte der Patient eine neu auftretende Leberfunktionsstörung mit AST / ALT über dem 3-fachen der oberen Grenze des Normal- und Gesamtbilirubins von 1, 8 mg / dl. Unter diesen Umständen wurde Phenytoin zweimal täglich in einer Dosis von 200 mg oral verabreicht und 3 Tage lang verabreicht. Nach dem letzten Tag der Phenytoin-Verabreichung waren die SCR- und FK-Konzentrationen auf 1 gesunken.8 mg/dl bzw. 6,3 ng/ml. Tacrolimus war 6 Tage nach der Aufnahme inaktiv, und die SCr hatte sich für den Rest der Aufnahme und bis heute auf 1,5–1,7 mg / dl verbessert.

6. Diskussion

Das pharmakokinetische Profil von Tacrolimus ist gut charakterisiert . Tacrolimus wird fast vollständig durch die CYP3A-Enzyme metabolisiert, die in der Leber und in der Darmwand vorkommen. Die Expression dieser Enzyme kann zwischen den Patienten erheblich variieren, was zu signifikanten Unterschieden im Stoffwechsel führt. Darüber hinaus kann eine Reihe anderer Faktoren zu weiteren Veränderungen des Stoffwechsels und der Arzneimittelkonzentrationen führen, einschließlich Alter, Geschlecht, Begleiterkrankungen wie Diabetes, Leberfunktionsstörungen, Hepatitis C und anderen akuten Infektionen, Ernährung und Verwendung von Begleitmedikamenten . Bestimmte Wirkstoffe, einschließlich Proteasehemmer, Antimykotika und wahrscheinlich pflanzliche Präparate, die von unseren Patienten verwendet werden, wirken als Inhibitoren von CYP3A, was zu einer Abnahme des Stoffwechsels und einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt. Beispielsweise wurde die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol mit Tacrolimus mit einer Verringerung des Tacrolimus-Dosisbedarfs um 40 bis 60% in Verbindung gebracht, und der Hersteller hat empirische Dosisreduktionen vorgeschlagen, wenn er mit anderen Azol-Antimykotika angewendet wird . Zusätzlich wird Tacrolimus-Dosisanforderungen durch 75 bis 99% verringert, wenn sie mit verschiedenen Proteasehemmern verwaltet werden. Es wurde festgestellt, dass verschiedene pflanzliche Präparate mit Tacrolimus interagieren, und im Allgemeinen wird empfohlen, dass Transplantatempfänger sie meiden . Diese Wechselwirkungen treten fast unmittelbar nach dem Start des wechselwirkenden Mittels auf, da eine Hemmung auftreten kann, sobald das Mittel das Enzym erreicht. Wenn ein enzyminduzierendes Mittel verwendet wird, kann der Beginn und die Länge der Induktion von Tagen bis Wochen variieren, da diese Faktoren von der Halbwertszeit sowohl des Medikaments als auch des CYP-Enzyms abhängen, das induziert wird . Ein Bericht von 2 Herztransplantationspatienten zeigte die Variabilität der Tacrolimus-Konzentrationen für bis zu 10 Tage nach Absetzen von Phenytoin . Andere Studien haben gezeigt, dass die katabole Aktivität der CYP-Enzyme während der Infektion verringert werden kann, was zu erhöhten Wirkstoffspiegeln führt . Dies deutet darauf hin, dass erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen bei unseren Patienten teilweise auch auf eine akute Infektion zurückzuführen sein könnten.

Die Symptome einer akuten Tacrolimus-Toxizität variieren stark, vom Fehlen klinischer Symptome bis hin zu schwerem Nierenversagen oder Neurotoxizität. Meistens sind die Symptome mild und umfassen Übelkeit, Kopfschmerzen, leichtes Zittern der Hand, Erhöhung der Leberenzyme, Elektrolytstörungen und leichten Anstieg der SCr . Es gibt keine Behandlungsempfehlungen für die Tacrolimus-Toxizität, da Hämodialyse und Plasmaaustausch unwirksam sind und andere Modalitäten wie Magenspülung und Aktivkohle nur minimal wirksam sind und früh nach der Verabreichung gegeben werden müssen . In einigen Berichten wurden die CYP3A4-Induktoren Phenytoin und Phenobarbital bei akuter Überdosierung eingesetzt, um die Clearance zu erhöhen und die Senkung der Tacrolimus-Konzentration zu erleichtern . Diese Mittel haben auch den zusätzlichen Vorteil der Anfallsprävention, da neurologische Toxizitäten, einschließlich Anfall und Koma, mit Tacrolimus gut dokumentiert sind. Obwohl Rifampicin ein weiterer starker CYP3A4-Induktor ist, von dem bekannt ist, dass er die Tacrolimus-Konzentrationen senkt, haben wir uns aufgrund seiner antiepileptischen Eigenschaften für Phenytoin entschieden .

Bei unseren Patienten waren die Symptome schwerwiegend mit SCR-Erhöhungen von 67 auf 630% des Ausgangswerts und Kaliumspiegeln von mehr als 6 mEq / l (siehe Tabelle 1). Aufgrund der Unsicherheiten in Bezug auf den Metabolismus und die Clearance-Rate von Tacrolimus unter diesen Umständen und dem schweren Grad der Nierenschädigung haben wir uns entschieden, Phenytoin bei unseren vier Patienten zu verabreichen. Phenytoin wurde ausgewählt, da es in typischen Dosen von 300 bis 400 mg / Tag hepatisch metabolisiert und gut vertragen wird, wobei die Hauptnebenwirkungen gastrointestinal bedingt sind. Es gibt andere häufige Nebenwirkungen, die wir nicht erwartet haben, da sie typischerweise entweder dosisabhängig sind, wie die sedierenden Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, oder bei Langzeittherapie auftreten, wie Zahnfleischhyperplasie. Diese Wechselwirkung wurde therapeutisch bei unseren Patienten mit einer erfolgreichen Abnahme der Tacrolimus-Spiegel auf weniger als 15 ng / ml mit 3 Tagen Phenytoin, Rückkehr der Nierenfunktion zu oder nahe dem Ausgangswert bei allen vier Patienten und einem Fehlen von Nebenwirkungen (siehe Tabelle 2 und Abbildung 1).

(a) Patient 1

(b) Patient 2

(c) Patient 3

(d) Patient 4

(a) Patient 1
(b) Patient 2
(c) Patient 3
(d) Patient 4

Abbildung 1

Mittlere Kreatinin- und FK-Spiegel. Tag 0 stellt den ersten Tag der Phenytoin-Verabreichung dar.

Unsere Fallserie hat einige Einschränkungen. Erstens, da unser Labor keine spezifischen Tacrolimus-Konzentrationen von mehr als 30 ng / ml meldet, war die tatsächliche Tacrolimus-Spitzenkonzentration nicht zugänglich, was es schwierig macht, die seriellen Spiegel zu bewerten und die Eliminationsrate zu beschreiben. Darüber hinaus umfasste unsere Fallserie keine Vergleichsgruppe, die verwendet werden kann, um den Unterschied in der Tacrolimus-Elimination und die tatsächliche Wirkung von Phenytoin auf die Tacrolimus-Clearance zu bewerten. Es ist wichtig darauf hinzuweisen, dass orales Phenytoin anstelle von intravenösem Phenytoin verwendet wurde, da unser Ziel auch darin bestand, die CYP3A-Enzyme im GI-Trakt sowie in der Leber zu induzieren, was zu einer weiteren Erhöhung der Tacrolimus-Elimination führte. IV Phenytoin wurde auch mit mehr Nebenwirkungen als die orale Formulierung in Verbindung gebracht, insbesondere Hypotonie während der Verabreichung und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die kurzfristige Verabreichung des Enzyminduktors Phenytoin die Umkehrung erhöhter Tacrolimus-Konzentrationen und schwerer Nierenfunktionsstörungen bei vier Organtransplantatempfängern erleichterte. Basierend auf diesen Ergebnissen scheint Phenytoin eine mögliche Behandlung in schweren Fällen von Tacrolimus-Toxizität zu sein.

Interessenkonflikt

Keiner der Autoren hat Interessenkonflikte oder finanzielle Beziehungen offenzulegen.