Für einen Großteil ihres Lebens kämpfte Anne Dalton gegen Depressionen. Sie sprach selten mit Menschen. Sie blieb viel zu Hause. Die Tage zogen sich mit einem Gefühl von „warum sich die Mühe machen?“ für den 61-Jährigen aus New Jersey, der früher bei einer Wall-Street-Investmentfirma gearbeitet hat. Nachdem sie mehr als ein Dutzend Kombinationen von Antidepressiva ohne Erfolg ausprobiert hatten, wurde es vor zwei Jahren so schlimm, dass Dalton sich einer Elektrokrampftherapie unterzog — bei der „sie im Grunde Ihr Gehirn schockieren“, wie sie es ausdrückt.
Wie Dalton finden die meisten der geschätzten 16 Millionen US—Erwachsenen, die im vergangenen Jahr über eine schwere depressive Episode berichtet haben, auch nach mehreren Monaten mit Antidepressiva wenig Erleichterung – ein Problem, von dem einige Forscher sagen, dass es auf die Art und Weise zurückzuführen ist, wie psychische Erkrankungen diagnostiziert werden.
Objektive Labortests können Herzkrankheiten oder Krebs physisch bestätigen, aber psychiatrische Zustände werden etwas vage als Cluster gemeldeter Symptome klassifiziert. Ärzte betrachten Menschen als klinisch depressiv, wenn sie sagen, dass sie schlechte Laune haben und mindestens vier zusätzliche Kriterien aus einer Gesamtliste von neun erfüllen. Depressionen können sich jedoch von Person zu Person unterschiedlich manifestieren: Man könnte Pfund zulegen und die meiste Zeit schlafen, während ein anderer abnehmen könnte, sich ängstlich fühlt und es schwierig findet, still zu sitzen, sagt Conor Liston, Neurowissenschaftler und Psychiater bei Weill Cornell Medicine. „Die Tatsache, dass wir Menschen so in einen Topf werfen, war ein großes Hindernis für das Verständnis der Neurobiologie von Depressionen“, erklärt Liston.
Neue Forschungsergebnisse, die von Liston und Kollegen in Nature Medicine veröffentlicht wurden, scheinen auf ein lang gesuchtes Ziel in der Psychiatrie hinzuweisen – biologische Marker zur Unterscheidung verschiedener Arten von Depressionen. Die Forscher verwendeten eine nichtinvasive Technik namens funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT), um die Stärke der Verbindungen zwischen neuronalen Schaltkreisen im Gehirn zu messen. Bei der Analyse von fMRT-Scans von mehr als 1.000 Menschen, von denen etwa 40 Prozent als depressiv diagnostiziert worden waren, identifizierte das Team vier Subtypen von Depressionen. Wenn sie in weiteren Studien bestätigt werden, könnten die Ergebnisse klarere Diagnosen ermöglichen und den Weg für personalisierte Therapien ebnen, die auf Gehirnnetzwerke abzielen, die bei einzelnen Patienten als fehlerhaft befunden wurden.
Die im Dezember veröffentlichte Nature Medicine-Studie entstand aus einer merkwürdigen Beobachtung, die Liston während seiner früheren Arbeit über Stress gemacht hatte. Als MD / PhD-Student führte er Experimente an Ratten durch und fand heraus, dass Stress neuronale Verbindungen in einem Gehirnbereich namens präfrontaler Kortex reduzierte, der die geistige Flexibilität steuert — die Fähigkeit, das eigene Denken an neue Situationen anzupassen und gewohnheitsmäßige Reaktionen zu überwinden.
Liston untersuchte auch Stress bei Studenten, die sich auf ihre medizinischen Zulassungsprüfungen vorbereiteten. Wie die Ratten zeigten gestresste Schüler abnormale elektrische Aktivität in Gehirnkreisläufen, die geistige Flexibilität beinhalten. (Glücklicherweise ermöglichte es ein Monat Pause nach dem High-Stakes-Test, dass sich ihre fehlerhaften Netzwerke erholten, was darauf hindeutet, dass das Gehirn widerstandsfähiger ist als erwartet. In einer späteren Studie, die Liston mit dem Weill Cornell Psychiater Marc Dubin durchführte, entdeckten die Gehirn-Imaging-Forscher ähnliche Netzwerkveränderungen bei Menschen, die depressiv sind – aber nur bei einer kleinen Untergruppe dieser Patienten.
Das faszinierte Liston. Es schien ihm, dass Stress oder ähnliches die Flexibilitätskreise bei bestimmten depressiven Personen auslöst – während andere Menschen aus verschiedenen Gründen depressiv werden. Das würde mit der Ansicht übereinstimmen, dass Depression „nicht nur eine biologische Sache ist“, sagt Liston.
Diese Idee steht im Einklang mit einer neuen Reihe von Prioritäten, die als Research Domain Criteria bezeichnet werden und 2008 vom National Institute of Mental Health ins Leben gerufen wurden, um Wissenschaftler, die psychische Erkrankungen untersuchen, zu ermutigen, sich auf Kernmechanismen zu konzentrieren, anstatt Störungen unter pauschale Etiketten zu stellen. Dieser Umdenken hat die Suche nach einer Reihe von Biomarkern für Depressionen beflügelt – toxische freie Radikale, das Stresshormon Cortisol und sogar die Epigenetik (Umweltauslöser, die Gene ein- und ausschalten). „Depression ist zu komplex, um auf einen einzigen Biomarker reduziert zu werden“, sagt Nunzio Pomara, Professor für Psychiatrie und Pathologie an der New York University School of Medicine, der nicht an Listons Arbeit beteiligt war. Zu diesem Zeitpunkt wird kein einzelner Biomarker als gut genug angesehen, um routinemäßig als klinisches Instrument eingesetzt zu werden, aber die Forscher hoffen, dass die besten eines Tages kombiniert werden könnten, um die Diagnose und Behandlung von Depressionen und anderen psychiatrischen Erkrankungen zu verbessern.
Um nach neuen Biomarkern zu suchen, verwendete das Weill Cornell-Team eine Methode namens Ruhezustand-fMRT, um nach Unterschieden in der Gehirnkonnektivität zwischen depressiven und gesunden Menschen zu suchen. Das Verfahren scannt das Gehirn, während eine Person fünf Minuten auf einem Bett liegt — aber die resultierenden Daten sind komplex und chaotisch. Gehirn-fMRT-Messungen reagieren empfindlich auf winzige Unterschiede zwischen Probanden, z. B. ob Personen sich während des Scans im Raum umsehen oder die Augen schließen. Um eine rigorose Analyse durchzuführen, wusste Liston, dass er einen Berg von Daten brauchte, weit mehr, als er alleine sammeln konnte. „Ich ging herum und bat viele Leute, die ich kannte, und einige, die ich nicht kannte, die Daten genauso gesammelt hatten wie wir“, sagt er. Am Ende erhielt er Gehirnscans von 1.188 Personen — einige gesund, einige depressiv —, die an 17 Forschungsstandorten weltweit untersucht wurden. Mit so vielen Daten ergab sich genug statistische Aussagekraft, dass „wir uns nicht auf nur wenige Regionen beschränken mussten“, sagt Liston. Für jedes Subjekt untersuchte das Team 258 Hirnareale und maß, wie stark sich jeder mit anderen Bereichen verbindet.
Mit einem Ansatz namens maschinelles Lernen, bei dem ein Computer sich selbst beibringt, Muster in den Daten zu finden, zeigte die Analyse, dass depressive Menschen von gesunden Kontrollen unterschieden werden konnten, basierend auf Hirnkonnektivitätsunterschieden, die durch fMRT im limbischen und frontostriatalen Bereich gemessen wurden. Das limbische System steuert Emotionen und frontostriatale Netzwerke koordinieren motorische und kognitive Funktionen. Ein Gehirnbereich, genannt der subgenuale cinguläre Kortex, hat ungewöhnlich starke Verbindungen mit anderen Regionen des Gehirns bei Menschen, die depressiv sind.
Frühere bildgebende Studien hatten diese Bereiche mit Depressionen in Verbindung gebracht, und einige dieser Analysen deuteten darauf hin, dass Konnektivitätsmaßnahmen zwischen depressiven und gesunden Menschen unterscheiden könnten. Es wird jedoch angenommen, dass das Weill Cornell—Team das erste ist, das die Ergebnisse in einer separaten Population bestätigt – eine zusätzliche Analyse, die als Zeichen wissenschaftlicher Strenge angesehen wird. „Das ist ein spannender Ansatz“, sagt Pomara. „Es schafft die Voraussetzungen für zukünftige Studien.“ Er stellt jedoch fest, dass Gehirnkonnektivitätsdaten die zugrunde liegende Biologie der Depression nicht ansprechen. Es erklärt nicht, was auf der Ebene der Zellen und chemischen Botenstoffe vor sich geht – die Art von Entdeckungen, die die Entwicklung neuer Medikamente leiten. Dennoch sagt er, dass die neue fMRT-Analyse „über das hinausgeht, was mit ähnlichen Neuroimaging-Techniken gemacht wurde“, indem sie vier Arten von depressiven Patienten auf der Grundlage von Konnektivitätsproblemen identifiziert. Die meisten bildgebenden Analysen unterschieden lediglich gesunde und depressive Menschen.
In der neuen Studie konnten die fMRT-basierten Unterteilungen mit bestimmten Symptomen in Verbindung gebracht werden. Patienten, die in die ersten beiden Subtypen fielen, berichteten über mehr Müdigkeit, während diejenigen in den anderen beiden über mehr Probleme berichteten, sich wohl zu fühlen. Diese Subtypisierung hat nicht nur Auswirkungen auf die Diagnose, sondern möglicherweise auch auf die nicht-pharmazeutische Behandlung. Im Vergleich zu den Gruppen zwei und vier, Menschen mit Depression Subtyp 1 waren dreimal so wahrscheinlich profitieren von einer neueren Therapie bekannt als transkranielle Magnetstimulation, oder TMS. Diese Technologie verwendet einen Magneten, um kleine elektrische Ströme in Gehirnbereichen zu erzeugen, die von Depressionen betroffen sind. Obwohl das Verfahren an Popularität gewinnt, ist es im Allgemeinen Patienten vorbehalten, die nicht auf herkömmliche Antidepressiva angesprochen haben — Menschen wie Dalton.
Im Jahr 2015, als Dalton selbstmörderisch wurde, aber das Gefühl hatte, den mit der Elektrokrampftherapie verbundenen Gedächtnisverlust nicht ertragen zu können, kam sie wegen TMS in Dubins Büro. Ihre Schwester fuhr sie vier Wochen lang fünf Tage die Woche zu der halbstündigen Prozedur. Mitte der zweiten Woche „hob sich etwas aus meinem Gehirn“, sagt Dalton. „Ich habe leichter gelacht. Ich hatte diese Selbstmordgedanken nicht. Für mich war nicht alles verloren. Ich dachte, okay, ich kann das machen. Ich kann jeden Tag aufstehen und loslegen.“
Dubin sagt, dass TMS eines Tages auf die Behandlung von Patienten mit verschiedenen Depressions-Subtypen abgestimmt werden könnte. Nach dem Scannen des Gehirns eines Patienten mit fMRT, wie in der jüngsten Studie, könnte ein Arzt den TMS-Magneten so einstellen, dass er direkt auf die Gehirnareale mit abnormaler Konnektivität bei dieser Person zielt. „In den nächsten fünf Jahren könnten wir das tun“, sagt er.
