D-Lactat im Stoffwechsel von Mensch und Wiederkäuer

Abstract

D-Lactat ist normalerweise im Blut von Säugetieren in nanomolaren Konzentrationen aufgrund des Methylglyoxalstoffwechsels vorhanden; millimolare D-Lactatkonzentrationen können aufgrund einer übermäßigen gastrointestinalen mikrobiellen Produktion entstehen. Getreideüberladung bei Wiederkäuern, Kurzdarmsyndrom beim Menschen und Durchfall bei Kälbern können alle zu einer tiefgreifenden D-Laktataziämie mit bemerkenswert ähnlichen neurologischen Manifestationen führen. In der Vergangenheit wurde angenommen, dass D-Lactat hauptsächlich im Urin ausgeschieden und langsam durch das Enzym D-α-Hydroxysäuredehydrogenase metabolisiert wird. Neuere Studien berichteten, dass Säugetiere eine relativ hohe Kapazität für den D-Lactat-Metabolismus haben und identifizierten eine mutmaßliche Säugetier-D-Lactat-Dehydrogenase. Es entsteht auch eine wachsende Literatur, in der die subklinische Erhöhung von D-Laktat als Indikator für Sepsis und Trauma beschrieben wird. Dieser Artikel beschreibt Fortschritte im Verständnis des D-Laktat-Metabolismus, der D-Laktatazidose bei Wiederkäuern und Menschen sowie der subklinischen Erhöhung von D-Laktat.

Neue Entwicklungen im Verständnis des D-Laktat-Metabolismus und der D-Laktat-Azidose von Säugetieren sowie mehrere kürzlich erschienene Artikel, die die Verwendung der Plasma-D-Laktat-Konzentration als klinisches Diagnoseinstrument vorschlagen, weisen auf die Notwendigkeit einer umfassenden Überprüfung der D-Laktat-Biochemie hin.

Lactat oder 2-Hydroxypropanoat wurde 1780 von einem schwedischen Chemiker, Scheele, entdeckt, der es aus Sauermilch isolierte (1). Lactat ist die einfachste Hydroxycarbonsäure und existiert aufgrund seines asymmetrischen C2-Atoms als 2-Stereoisomere oder Enantiomere (Abb. 1). Typischerweise wird ein Enantiomer, das Licht im Uhrzeigersinn dreht, als D für rechtsdrehend bezeichnet, und das Enantiomer, das Licht gegen den Uhrzeigersinn dreht, wird als L für linksdrehend bezeichnet. Eine alternative Klassifizierung verwendet + und – basierend auf der Ähnlichkeit des Moleküls mit den 2 chiralen Formen von Glyceraldehyd. Normalerweise sind die (+) – und D-Kategorisierungen für ein chirales Molekül gleich; Lactat ist jedoch eine Ausnahme von diesen Regeln mit einem levorotaren D-Isomer und einem dextrorotaren L-Isomer. Beide Enantiomere haben ähnliche physikalische und chemische Eigenschaften (2). Lactat hat eine pK von 3,86 und dissoziiert bei physiologischem pH-Wert frei, was ein Lactat-Ion: Milchsäure-Verhältnis von 3000: 1 ergibt.

Die normale Serumlactatkonzentration beträgt ∼ 1-2 mmol / l und wird als vollständig L-Lactat angesehen, da Lactat, das von Säugetierzellen produziert wird, fast ausschließlich in dieser Form vorliegt, mit Ausnahme von D-Lactat, das in nanomolaren Konzentrationen über den Methylglyoxalweg gebildet wird. Exogene Quellen von D- und L-Lactat umfassen fermentierte Lebensmittel wie Sauerkraut, Joghurt und Gurken sowie mikrobielle Fermentation im Dickdarm, die typischerweise keine Säure-Basen-Bedrohung darstellen (3-5).

L-Laktatazidose ist relativ häufig und tritt hauptsächlich als Folge von Gewebehypoxie, aber auch aufgrund von Medikamenten und Toxinen, angeborenen Stoffwechselfehlern und zugrunde liegenden Krankheitszuständen auf (6). D-Laktatazidose tritt seltener auf; Es gibt jedoch mehrere Umstände, unter denen D-Laktat sowohl bei Wiederkäuern als auch beim Menschen im Blut erhöht werden kann. Diese Übersicht diskutiert diese Szenarien und beschreibt die jüngsten Studien zur subklinischen D-Laktat-Erhöhung bei Diabetes und als Marker für Sepsis, Ischämie und Trauma.

Biochemie und Metabolismus von D-Lactat

Metabolismus und Ausscheidung.

Die Serum-D-Lactat-Konzentration bei gesunden Erwachsenen liegt zwischen 11 und 70 nmol/l (5,7–9). Die Urinausscheidung beträgt ∼0,1 µmol/h (10). Die D-Lactat-Ausscheidung ist in y 1 des Lebens am höchsten und nimmt im Alter von 4 Jahren ab (11).

L-Lactat wird durch L-Lactatdehydrogenase in der Leber schnell zu Pyruvat metabolisiert, Säugetieren fehlte jedoch die D-Lactatdehydrogenase (10,12,13). Es wird angenommen, dass D-Lactat stattdessen durch das Enzym D-α-Hydroxysäuredehydrogenase zu Pyruvat metabolisiert wird (EC 1.1.99.6), das D-Lactat mit etwa einem Fünftel der Geschwindigkeit metabolisiert, mit der L-Lactatdehydrogenase L-Lactat metabolisiert (14). Bis vor kurzem wurden D-Lactatdehydrogenasen nur in niederen Organismen isoliert (15,16), aber neue Studien identifizierten mutmaßliche humane und murine mitochondriale D-Lactatdehydrogenasen (EC 1.1.1.28) (17,18). Rinder- und Rattengewebe besitzen in vitro eine beträchtliche D-Lactat-Verwertung (19,20). Beim Menschen führt die parenterale Infusion von DL-Lactat (3,0 mmol / kg) zu einem Anstieg von Pyruvat, Alanin, 3-Hydroxybutyrat und Acetoacetat (10).

D-Lactat ist anaplerotisch, da sein Transport in die Mitochondrienmembran zum Pendeln von Oxalacetat und Malat zum Cytosol führt (17). Der Transport von D-Lactat vom Cytosol zur Mitochondrienmatrix ermöglicht die Oxidation von D-Lactat durch die mutmaßliche D-Lactatdehydrogenase, die sich auf der Innenseite der inneren Mitochondrienmembran befindet (17). Es wurden drei neuartige Transporter identifiziert, die D-Lactat über die Mitochondrienmembran transportieren: der D-Lactat / H + -Symporter, der D-Lactat / Oxosäure-Antiporter und der D-Lactat / Malat-Antiporter (17).

In der Literatur gibt es Kontroversen über den Metabolismus und die Ausscheidung von D-Lactat bei Säugetieren. Konventionelle Meinung ist, dass D-Lactat von Säugetieren nicht gut metabolisiert wird und hauptsächlich im Urin ausgeschieden wird (11,13,21–25). Dies basiert weitgehend auf Coris Experimenten in den späten 1920er Jahren (26), die 40 Jahre später bestätigt wurden (27) und zeigen, dass D-Lactat schlecht metabolisiert wird und 30-40% des aufgenommenen D-Lactats im Urin ausgeschieden werden, verglichen mit keinem der L-Isomere. Experimente in den 1980er und 1990er Jahren, die entweder D-Lactat oder 14C-markiertes D-Lactat verwendeten, widerlegten die früheren Ergebnisse und stellten fest, dass D-Lactat tatsächlich leicht metabolisiert wird (12,28–30), obwohl die früheren Ergebnisse weiterhin häufig zitiert werden und die aktuelle Literatur durchdringen.

Bei Menschen (n = 10), die mit 1,0–1,3 mmol Natrium-DL-Lactat / (kg · h) infundiert wurden, wurden ∼90% von D-Lactat metabolisiert und 10% im Urin ausgeschieden (12). Bei höheren Infusionsraten von 3,0-4,6 mmol/(kg · h) verringerte sich der Metabolismus auf ∼75% der Gesamtclearance (12). in: de Vrese et al. (28) ermittelten eine Halbwertszeit von 21 min für D-Lactat im Blut gesunder Menschen bei einer oralen Belastung von 6,4 mmol/kg. Die Verdoppelung dieser Dosierung erhöhte die Halbwertszeit von D-Lactat auf 40 min, was höchstwahrscheinlich die Sättigung des D-Lactat-Metabolismus widerspiegelt. Im Gegensatz zu früheren Studien wurden in diesem Experiment nur 2% des verabreichten D-Lactats in den 24 Stunden nach der Einnahme im Urin ausgeschieden (28). Bei Ratten, denen 14C-markiertes D-Lactat verabreicht wurde, wurden 3,7% der Gesamtdosis renal ausgeschieden, wobei die Exhalation von 14CO2 85% der Ausscheidung ausmachte (29). Die Dosierung in dieser Studie (300 µmol Natrium-D-Lactat / Ratte) war niedriger als in Coris Experiment (19 mmol / kg Körpergewicht) und wurde sowohl oral als auch i.p. verabreicht, anstatt durch Sonden, was den Vergleich erschwert. Wenn jedoch die Dosierung (13,4 mmol / kg) und die Art der Verabreichung (i.g.) in einem anschließenden Experiment berücksichtigt wurden, wurden immer noch nur 0,9% der Gesamtdosis renal und 2,4% als Metaboliten ausgeschieden, wobei die Ausatmung von 14CO2 30-45% der Ausscheidung ausmachte (30); 54-68% des verabreichten 14C wurden nicht wiedergewonnen, was wahrscheinlich D-Lactat darstellte, das zu Pyruvat oder Acetyl-CoA metabolisiert wurde, und nicht absorbiertes D-Lactat, das über den Kot ausgeschieden oder von Mikroben metabolisiert wurde (30). Die Art der Verabreichung machte erhebliche Unterschiede im Metabolismus und in der Ausscheidung aus, wobei die parenterale Infusion zu viel weniger nicht wiederhergestelltem 14C (8%) führte als die enterale Verabreichung (54-68%) (30).

Eine Erklärung für die Unterschiede zwischen den sehr frühen Experimenten und den neueren sind Fortschritte in den Methoden, die für die D-Lactat-Analyse verfügbar sind, von frühen nichtstereoselektiven kolorimetrischen Assays mit geringer Empfindlichkeit (31,32) bis hin zu aktuelleren stereospezifischen HPLC- und kapillarelektrophoretischen Methoden (33-36). Darüber hinaus wurden Artenunterschiede im D-Lactat-Metabolismus beobachtet. Die renale Reabsorption von D-Lactat beim Menschen ist nicht so effizient wie bei Hunden (12,37). D-Lactat wird bei koprophagen Tieren als physiologisches Isomer angesehen, da bei Ratten und Kaninchen hohe Raten der Magen-D-Lactat-Produktion berichtet wurden (29). Selbst zwischen diesen 2 Spezies wurden Unterschiede in der Oxidationsrate und der renalen Ausscheidung von D-Lactat beobachtet (29). Ratten wurden in zahlreichen Studien zur Definition des D-Lactat-Metabolismus (17,20,26,29,30,38) verwendet und haben möglicherweise eine geringere Relevanz für andere Arten als erwartet. Stabile Isotopenuntersuchungen könnten den menschlichen Metabolismus von D-Lactat klären.

D- und L-Lactat interferieren gegenseitig bei der renalen Resorption (12). Selbst bei hohen Dosen übersteigt die L-Lactat-Reabsorption immer 70% und die D-Lactat-Reabsorption niemals 50%, selbst bei sehr niedrigen Dosierungen (12). Bei D-Lactat-Plasmakonzentrationen über 3,0 mmol / l nimmt die renale tubuläre Reabsorption von D-Lactat um bis zu 30% ab (12). Die Reabsorption von Lactat erfolgt gegen einen elektrochemischen Gradienten, der eine aktive Reabsorption anzeigt (9). Sowohl L- als auch D-Lactat scheinen dasselbe Natriumkotransportsystem zu verwenden, was zur gegenseitigen Interferenz zwischen L- und D-Lactat-Reabsorption beitragen kann (12). Die renale tubuläre Reabsorption von Laktat wird durch ein erhöhtes Urinvolumen verringert (39). Oh et al. (12) vorgeschlagen, dass D-Laktatazidose bei Volumenmangel häufiger auftreten kann.

D-Lactat wird über die protonenabhängigen Monocarboxylattransporter (MCT-1 bis MCT-8)2 (40) in und aus verschiedenen Geweben transportiert. MCTs werden in den meisten Geweben exprimiert, wurden in Netzhaut-, Muskel-, Nieren-, Gehirnkapillarendothelzellen, Herzmyozyten, Enterozyten, Hepatozyten, Erythrozyten, Thymozyten, Plazenta und Nervengewebe identifiziert und wurden ausführlich untersucht (40,41). D-Lactat wird von den Dünndarm- und Dickdarmepithelzellen (42,43) durch MCT-1 absorbiert, das einen doppelt so hohen Aufnahmekoeffizienten für L-Lactat wie für D-Lactat und gegenseitige Hemmwirkungen aufweist (44). Im Ratten-Jejunum sind sowohl sättigbare als auch nicht sättigbare Absorptionsprozesse vorhanden (45). Das sättigbare Verfahren hat eine höhere Affinität zu L-Lactat als D-Lactat, während für das nicht sättigbare Verfahren kein Unterschied zwischen den Isomeren vorliegt (45).

D-Lactat kann bei Patienten, denen eine langfristige parenterale Ernährung zur Malabsorption verabreicht wird, an der Entwicklung einer metabolischen Knochenerkrankung beteiligt sein. In einer Studie mit Patienten, denen eine parenterale Gesamtnahrung für durchschnittlich 74 mo verabreicht wurde, hatten 2 von 27 Probanden ein erhöhtes Blut-D-Lactat (1, 1 und 2, 8 mmol / l). Nur diese 2 Probanden hatten Hinweise auf Osteomalazie; Vitamin D-, Phosphat-, Aluminium- und Calciumkonzentrationen waren normal (46). Weitere Studien sind erforderlich, um diese Assoziation zu bestätigen und den beteiligten Mechanismus zu identifizieren.

Methylglyoxal-Weg.

Methylglyoxal wird in geringen Mengen aus dem Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsel hergestellt (Abb. 2). Aufgrund seiner reaktiven und toxischen Natur muss Methylglyoxal aus dem Körper ausgeschieden werden (47). Der Glyoxalase-Weg ist ein biochemischer Prozess, der die Umwandlung von Methylglyoxal zu D-Lactat und Glutathion über das Zwischenprodukt S-D-Lactoylglutathion durch 2 Enzyme katalysiert: Glyoxalase I und Glyoxalase II (48,49) (Abb. 2). Es ist eine allgegenwärtige Reaktion im biologischen Leben, die im Zytosol von Zellen und Organellen, insbesondere den Mitochondrien, stattfindet (49). D-Lactat kann als Indikator für Methylglyoxal verwendet werden und ist viel einfacher zu messen als das instabile Methylglyoxal (50).

Serum-D-Lactat-Werte, die in Studien des Methylglyoxal-Signalwegs berichtet wurden, sind typischerweise mikro- oder nanomolar und tragen im Allgemeinen nicht zur Aziämie bei. However, after high-dose (8 g/kg), long-term (22 d) ingestion of propylene glycol in cats, serum D-lactate concentrations reached 7 mmol/L, demonstrating that methylglyoxal metabolism, under extreme conditions, can result in D-lactic acidosis (51) (Fig. 3).

Gastrointestinal production.

D-Lactate is normally produced in the fermentative organs of the gastrointestinal tract (rumen, cecum, colon), mainly by lactobacilli and bifidobacteria. Unter normalen Umständen stellt Laktat keine Säure-Basen-Bedrohung dar, da es von anderen Mikroben in Acetat und andere SCFAs umgewandelt wird (13). Der Hauptvorteil dieser organischen Säuren im Magen-Darm-Trakt besteht darin, einen Brennstoff für den oxidativen Stoffwechsel und das Ionenpumpen für Schleimhautzellen des Dickdarms bereitzustellen (13). Absorbiertes Propionat wird von der Leber ausgeschieden und in Glucose, Triglyceride oder Kohlendioxid umgewandelt, und Butyrat wird von Dickdarmschleimhautzellen zur ATP-Produktion oxidiert (4). Der Dickdarm wird durch Regulierung der Magenentleerung und effektive Dünndarmverdauung und -resorption vor großen Kohlenhydratzuflüssen geschützt.

D-Laktatazidose

D-Laktatazidose ist ein seltenes metabolisches Ereignis beim Menschen, wird aber gelegentlich als Folge des Kurzdarmsyndroms (SBS) beobachtet. Es tritt auch bei Wiederkäuern nach Getreideüberfütterung, unangemessener Pansenfermentation von Milch und als Folge von Durchfall bei neugeborenen Kälbern auf. Kürzlich identifizierten wir eine schwere D-Laktatazidose bei einer Katze mit Pankreasinsuffizienz, ein Befund, der besonders interessant ist, weil Katzen echte Fleischfresser sind (52). D-Laktatazidose wurde definiert als metabolische Azidose, begleitet von einem Anstieg des Serum-D-Laktats ≥ 3 mmol / l (53). D-Lactat-Produktion, Akkumulation und Azidose werden durch übermäßige gastrointestinale Fermentation von Kohlenhydraten durch Laktobazillen oder durch endogene Produktion aus aufgenommenem Ethylenglykol und die anschließende Unfähigkeit des Körpers verursacht, D-Lactat ausreichend zu klären.

Kurzdarmsyndrom.

Eine Vielzahl von Erkrankungen erfordert einen chirurgischen Eingriff, einschließlich angeborener Defekte, nekrotisierender Enterokolitis, krankhafter Fettleibigkeit, Mitteldarmvolvulus, Gangrän und Trauma. Patienten, die eine ausgedehnte Resektion des Dünndarms hatten und einen Darm < 150 cm Länge zurückließen, sind einem Risiko für verschiedene Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen ausgesetzt und werden als SBS eingestuft (54). SBS verursacht eine Beeinträchtigung der Verdauung von Eiweiß, Fett, Kohlenhydraten, Vitaminen, Flüssigkeit, Elektrolyten und Mineralien (54). Durchfall, Dehydratation, Säure-Basen-Störungen und Nährstoffmangel sind häufig und erfordern häufig eine vollständige parenterale Ernährung (54). D-Laktatazidose bei SBS wurde erstmals 1979 beschrieben (55).

D-Laktatazidose ist mit neurotoxischen Wirkungen assoziiert, und Symptome manifestieren sich bei Serumkonzentrationen > 2,5–3 mmol / l (53). Patienten mit D-Laktatazidose haben neurologische Funktionsstörungen, die durch Ataxie, verschwommene Sprache und Verwirrung in Verbindung mit einer metabolischen Azidose mit hoher Anionenlücke gekennzeichnet sind (54,56). Patienten können auch Episoden von Schläfrigkeit, Halluzinationen, Ungeschicklichkeit, Nystagmus, verschwommenem Sehen, Ophthalmoplegie, Orientierungslosigkeit, Schwindel, Lethargie, übermäßiger Reizbarkeit und missbräuchlichem Verhalten haben, die einige Stunden bis mehrere Tage dauern können (53). In einer Studie berichteten 16 von 33 Patienten mit jejunoilealem Bypass über Symptome, die mit einer D-Laktat-Enzephalopathie nach der Operation übereinstimmten (57). Jejunoileal Bypass ist nicht mehr weit verbreitet als bariatrische Chirurgie praktiziert, aufgrund der schweren metabolischen und ernährungsphysiologischen Folgen (58).

Die Pathogenese der D-Laktatazidose bei SBS ist gut aufgeklärt (59). Ein kurzer oder umgehter Dünndarm verursacht eine schlechte Verdauung von Kohlenhydraten, was zur Abgabe von Zucker in den Dickdarm führt. Anfänglich führt dies zu einer erhöhten Produktion organischer Säure, wodurch der pH-Wert im Kolonlumen verringert wird. Diese saure Umgebung ermöglicht es säurebeständigen Laktobazillen, bevorzugt zu wachsen, wobei sowohl D- als auch L-Lactat fermentativ produziert werden. D-Lactat reichert sich nach Absorption beider Enantiomere systemisch an (59). Wenn die Geschwindigkeit der D-Laktatproduktion die Metabolismus- und Ausscheidungskapazität des Körpers übersteigt, reichert sich D-Milchsäure im Blut an und es kommt zu Aziämie und metabolischer Azidose. Einige Laktobazillen produzieren auch das Enzym DL-Lactat-Racemase, das weiter zu überschüssigem D-Lactat beiträgt, indem es L-Lactat in D-Lactat umwandelt (23,59).

Die Behandlung der D-Laktatazidose bei SBS umfasst die Infusion von Bicarbonat und Flüssigkeit, die Vermeidung von Kohlenhydraten und die Verabreichung von oralen nicht resorbierbaren Antibiotika. Obwohl weit verbreitet, können Antibiotika bei SBS-Patienten eine D-Laktatazidose induzieren, indem sie das Überwachsen resistenter D–Laktat produzierender Mikroben fördern (60). Eine schnelle Auflösung ist bei abrupter Beendigung der oralen Einnahme möglich (22,61). Eine langfristige parenterale Ernährung wird häufig verabreicht, bis die Anpassung des verbleibenden Dünndarms eine enterale Ernährung ermöglicht (22). Es wurde empfohlen, den Verzehr von Lactobacillus acidophilus zu vermeiden (55), und der Ersatz bestehender Lactobazillen durch probiotische Spezies, die nur L-Lactat produzieren, war kürzlich erfolgreich (62,63). Obwohl zu diesem Zeitpunkt noch keine Daten zu diesem Thema vorliegen, kann es für SBS-Patienten auch ratsam sein, Präbiotika zu vermeiden.

Die bei der D-Laktatazidose beobachteten neurologischen Symptome sind nicht gut verstanden, und auf diesem Gebiet sind weitere Untersuchungen erforderlich. Andere Arten von Azidose, einschließlich L-Laktatazidose, weisen solche Symptome nicht auf, was darauf hindeutet, dass D-Laktat selbst neurotoxisch sein kann. D-Laktat ist in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden (64), und es wurde gezeigt, dass es in der Zerebrospinalflüssigkeit eines Patienten mit D-Laktatazidose vorhanden ist (65). Der Eintritt in das Gehirn erfolgt über Diffusion durch einen nicht sättigbaren Mechanismus (66). Alternativ können andere Produkte einer übermäßigen mikrobiellen Fermentation diese Symptome hervorrufen; Möglichkeiten umfassen Formiat, Succinat, Histamin, Tyramin, Endotoxine und Ethanol, obwohl letzteres nicht im Blut von SBS-Patienten gefunden wurde (53,57,67). Der Ursprung der D-Laktatazidose–assoziierten Enzephalopathie bleibt zweifelhaft.

Pansenazidose.

Der Dickdarm und der Pansen sind beide Fermentationsorgane mit vergleichbarem pH-Wert, Flora und Redoxpotential (68). Ähnlich wie die D-Laktatazidose bei SBS resultiert die Pansenazidose aus einer übermäßigen Fermentation von Kohlenhydraten durch anaerobe Mikroben im Pansen und wird häufig bei Rindern (67,69–71) sowie bei Schafen, Ziegen, Kameliden und Büffeln (67,72–74) berichtet.

Absichtliche oder versehentliche Überfütterung von Getreide- oder zuckerhaltigen Futtermitteln an Wiederkäuer führt zu einer schweren D-Laktatazidose, die entweder akut oder chronisch sein kann. Akute Pansenazidose verursacht Schäden an den Pansen- und Darmepithelien mit anschließender Dehydratation. Chronische Azidose führt zu einer Verringerung der Aufnahme, Nährstoffaufnahme und Leistung (70). Eine Überlastung von leicht verdaulichen Kohlenhydraten im Pansen und anschließende Überfermentation führt zu einer erhöhten Produktion von SCFAs und DL-Lactat (8,71). Pansen-DL-Lactat-Konzentrationen können 300 mmol/l überschreiten und zu Serum-DL-Lactat-Konzentrationen von bis zu 25 mmol/l führen (71). Hohe Serum-D-Lactat-Konzentrationen sind mit Neurotoxizität und typischen Symptomen von Ataxie, Lethargie und Nystagmus verbunden (67,71). Die Kolonfermentation kann auch bei überfütterten Wiederkäuern zur Aziämie beitragen (75).

Die Behandlung der Pansenazidose beinhaltet im Allgemeinen das Zurückhalten von Futtermitteln. Die Hemmung laktatproduzierender Mikroben oder die Verbesserung derjenigen, die Laktat konsumieren, unter Verwendung probiotischer Stämme gewinnen zunehmend an Popularität (70,76).

Neugeborene Kälber haben wie erwachsene Wiederkäuer einen 4-Kammer-Magen, der aus Pansen, Retikulum, Omasum und Abomasum besteht. Das Retikulorumen des Kalbes ist im Allgemeinen bis zum Alter von ∼28 d nicht funktionsfähig, und flüssige Nahrung gelangt über die Ösophagusrille direkt in das Abomasum. D-Laktatazidose ist ein Hauptbestandteil der Aziämie bei Kälbern, die als Pansentrinker diagnostiziert wurden (77,78). Es wird postuliert, dass die Ansammlung von Milch im Pansen, entweder als Folge einer übermäßigen Aufnahme oder einer Fehlfunktion der Speiseröhrenrille, zu einer Pansenfermentation von Laktose und D-Laktatazidose führt. Kürzlich wurde gezeigt, dass bei jungen Kälbern, denen intraruminal 3 l / d Milch verabreicht wurden, eine schwere systemische D-Laktatazidose auftritt (79).

Die Fähigkeit des Pansens, Laktat aufzunehmen, ist umstritten. Sowohl In-vitro- als auch In-vivo-Studien weisen auf eine hohe Konzentration der D- und L-Lactatabsorption aus dem Pansen hin (43,67,71). Das Pansenepithel exprimiert MCT-1 sowohl auf der apikalen als auch auf der Basalmembran, die Laktat und Protonen vom Pansen zum Cytosol und ins Blut entfernen (80). Andere Studien ergaben jedoch, dass weder L- noch D-Lactat aus dem Blinddarm oder Pansen von Schafen absorbiert wird (81), sondern im Dünndarm (42). Es wurde postuliert, dass Lactat bei pH < 4 nicht durch den Pansen absorbiert werden kann.0 (82), aber dies wurde in einer weiteren Untersuchung, die keine Impedanz der Pansen-D-Lactat-Absorption durch verminderten pH-Wert ergab, nicht belegt (83).

D-Laktatazidose bei Kälbern mit Durchfall.

In der Vergangenheit wurde berichtet, dass eine Azidose bei Durchfallkälbern durch den Verlust von Bicarbonat im Kot und die Ansammlung von L-Lactat im Blut verursacht wurde (84). Es wurde theoretisiert, dass Diarrhö-induzierte Dehydratation zu Gewebehypoxie und folglich zu anaerober Atmung führte. Bis vor kurzem wurde angenommen, dass L-Lactat die wichtigste organische Säure im Blut von Durchfallkälbern ist (85). Das dokumentierte Auftreten einer Aziämie bei gut hydratisierten Kälbern führte zur Untersuchung anderer potenzieller organischer Säureproduktion (84,86). Es ist nun bekannt, dass D-Lactat ∼64% des gesamten Anstiegs organischer Säuren ausmacht, gemessen an der Anionenlücke (87,88). Kälber können extrem hohe D-Lactat-Konzentrationen von bis zu 25 mmol / l (87,88) aufweisen. Darüber hinaus findet die D-Lactat-Produktion hauptsächlich im Dickdarm von Durchfallkälbern statt, wobei einige Kälber auch überschüssiges D-Lactat im Pansen produzieren (88). Der Mechanismus ähnelt wahrscheinlich dem, der für die D-Laktatazidose bei SBS beim Menschen dokumentiert ist, mit der Ausnahme, dass die Ätiologie der Malabsorption eher eine durch Virusinfektionen induzierte Zottenatrophie als eine chirurgische Entfernung des Dünndarms ist. Ein Versagen der Ösophagusrille kann bei Kälbern mit übermäßiger Pansenfermentation auftreten; Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um diese Möglichkeit zu klären. Die Absorption von D-Lactat aus dem Darmlumen über protonenabhängiges MCT-1 kann aufgrund der hohen Konzentration von Protonen, die durch übermäßige bakterielle Fermentation erzeugt werden, verstärkt werden. Dies, zusammen mit einer verminderten Barrierefunktion durch Pathogeninvasion und entzündliche Prozesse, kann zu einer verstärkten Absorption von D-Lactat und dem extrem hohen Blut-D-Lactat führen, das bei einigen Durchfallkälbern vorhanden ist. Dehydration ist auch bei Durchfallkälbern häufig und kann die renale Entfernung von Wasserstoffionen aus dem Blut beeinträchtigen, was die Aziämie verschlimmert.

Es besteht die Möglichkeit, obwohl nicht beschrieben, dass ein ähnliches Szenario bei Durchfallmonogastrikern, einschließlich Menschen, auftreten könnte. Villöse Atrophie und Malabsorption treten sicherlich bei Menschen auf, die an viralem Durchfall leiden, aber ob eine ausreichende Fermentation vorliegt, um eine Ansammlung von überschüssigem D-Lactat zu verursachen, ist nicht bekannt. Metabolische Azidose wurde in der menschlichen rotaviralen Diarrhoe identifiziert und wurde Kohlenhydrat-Malabsorption zugeschrieben; Die Identität der Säuren wurde jedoch nicht bestimmt (89).

Subklinische Erhöhung von D-Laktat

Diabetes.

Bei Ratten steigt die Rate der D-Lactat-Produktion in Geweben mit insulinunabhängiger Glukoseaufnahme unter hyperglykämischen Bedingungen an (38). In dieser Studie hatten diabetische und verhungerte Ratten signifikant höhere Konzentrationen von D-Lactat in Plasma, Leber und Skelettmuskulatur als gesunde Ratten (38). Die Methylglyoxalkonzentration war im Plasma signifikant erhöht, aber in Leber und Muskel von verhungerten und diabetischen Ratten im Vergleich zu gesunden Ratten erniedrigt. In: Christopher et al. (48) berichteten, dass erhöhtes Serum-D-Lactat eher mit Ketoazidose als mit Hyperglykämie assoziiert ist, was darauf hindeutet, dass der Ketonstoffwechsel durch hepatische Cytochrome eine Hauptquelle für Methylglyoxal bei Diabetikern sein kann. Diabetiker haben etwa doppelt so hohe D-Lactat-Konzentrationen im Blut (28 µmol/l) wie normale Probanden (13 µmol/l) (50). Enzyme, die am Metabolismus von Methylglyoxal beteiligt sind, sind bei Diabetikern erhöht, einschließlich Aldosereduktase, Glyoxalase I und Glyoxalase II (90). Komplikationen von Diabetes, einschließlich Retinopathie (91), Nephropathie (92) und Neuropathie (93), wurden fortgeschrittenen Glykationsprodukten, einschließlich Methylglyoxal, zugeschrieben. Klinisch ist es unwahrscheinlich, dass D-Lactat bei Diabetikern eine wichtige Rolle spielt, da die Plasmakonzentrationen in Bezug auf Neurotoxizität oder Säure-Basen-Ungleichgewicht subklinisch zu sein scheinen.

Infektion, Ischämie und traumatischer Schock.

Infektion, Ischämie und Trauma führen alle zu signifikant erhöhten D-Lactat-Konzentrationen im Blut. Die meisten dieser Umstände führen zu einer D-Lactatkonzentration, die nicht zu Azidose oder neurologischen Symptomen führt; Typischerweise wird eine Konzentration < 1 mmol / l beobachtet.

Verschiedene pathogene Bakterien produzieren D-Lactat, darunter Bacteroides fragilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia und Staphylococcus aureus (94). Die Verwendung von D-Lactat als Infektionsmarker wurde 1986 vorgeschlagen (94). In der Tat weist die D-Laktatkonzentration im venösen Blut als Prädiktor für die Diagnose einer Blinddarmentzündung eine niedrigere falsch negative Rate auf als die C-reaktive Protein- oder Leukozytenzahl (95). Plasma-D-Lactat ist ein empfindlicher Marker für Darmversagen und Endotoxämie bei Zirrhose-Patienten, wahrscheinlich aufgrund einer beeinträchtigten Darmbarrierefunktion (96). Ratten mit experimentell induzierter K. pneumonia Peritonitis entwickeln eine vorübergehende, aber schwere D-Laktatazidämie (25,6 mmol/l 6 h Postinfektion) (94). Bei bakterieller Meningitis zeigte sich jedoch, dass das D-Laktat der Liquor cerebrospinalis ein schlechter Indikator für eine Infektion war, obwohl leichte Erhöhungen auftreten (97).

Bei kritisch kranken Patienten mit septischem Schock führt eine intestinale Ischämie zu einem damit verbundenen Anstieg der Serum-D-Lactat-Konzentrationen und des intramukosalen CO2-Partialdrucks des Magens (PgCO2) (98). In dieser Population war kein Zusammenhang zwischen PgCO2 und L-Lactat ersichtlich, obwohl in einer früheren Studie an Schweinen ein Zusammenhang zwischen hämorhagischem Schock und systemischem L-Lactat bestand (99). Eine tiefgreifende Schleimhautnekrose trat früh nach der Reanimation auf, was ein Versagen der Schleimhautbarriere als wahrscheinliche Ursache für die D-Lactat-Absorption impliziert (100). Patienten mit mesenterialer Ischämie bei Laparotomie hatten signifikant erhöhte D-Lactat-Konzentrationen im Vergleich zu Patienten, die wegen eines akuten Abdomens ohne intestinale Ischämie operiert wurden (z. B. Pankreatitis, Divertikulitis, Adhäsionen, gangränöse Gallenblase); Bei diesen Patienten ist D-Lactat ein zuverlässigerer Marker für Ischämie als eine körperliche Untersuchung (101).

Trauma kann auch zu erhöhtem Serum-D-Laktat führen. Bei Schweinen führen nicht-viszerale Schussverletzungen zu hohen Plasmaendotoxin- und D-Lactatkonzentrationen und Nekrosen im Ileumzotten, selbst wenn kein hämorrhagischer Schock vorliegt (102). Bei Ratten führen Darmischämie, schwere Verbrennungsverletzungen (30% der gesamten Körperoberfläche) und akute nekrotisierende Pankreatitis zu erhöhtem D-Lactat (bis zu 0,65 mmol / l) (103).

Die Verwendung von D-Lactat als diagnostisches Hilfsmittel in der klinischen Praxis erfordert die Verfügbarkeit eines D-Lactat-Assays. Im Allgemeinen ist dies nicht der Fall, und wenn verfügbar, basieren Techniken häufig auf dem enzymatischen D-Lactatdehydrogenase-Assay, der zahlreiche Fehlerquellen aufweist und für die bei Infektionen oder Sepsis beobachteten mikromolaren Veränderungen nicht ausreichend empfindlich ist (35).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass D-Lactat, obwohl es allgemein als „nichtphysiologisches“ Isomer von Lactat angesehen wird, eine wichtige Rolle in zahlreichen Aspekten des Wiederkäuer- und monogastrischen Stoffwechsels spielt, bei einer Vielzahl von malabsorptiven oder gastrointestinalen Nährstoffüberlastungszuständen klinisch wichtig ist und bei einigen Arten von Sepsis wichtig sein kann. Eine weitere Aufklärung des D-Lactat-Metabolismus ist erforderlich, insbesondere um Artenunterschiede zu identifizieren. Probiotika können vielversprechend für die Prävention oder Behandlung von D-Laktatazidose bei SBS und überfütterten oder durchfallartigen Wiederkäuern sein. Die klinische Verwendung von D-Lactat als diagnostische Hilfe für Ischämie oder Infektion hängt vom Zugang zu zuverlässigen D-Lactat-Assays ab, die derzeit in Kliniken und Krankenhäusern nicht weit verbreitet sind.

ZITIERTE LITERATUR