Von Kerry A. Schwarz, PharmD, CSPI
Einführung
Colchicin ist ein weit verbreitetes und wirksames Medikament zur Behandlung von Gichtarthritis. Pflanzen wie Herbstkrokus oder Wiesensafran (Colchicum autumnale) und Ruhmlilie (Gloriosa superba) enthalten Colchicinalkaloide. Colchicin ist ein mitotischer Inhibitor, der die Zellteilung beendet und vermutlich eine entzündungshemmende Wirkung als Inhibitor der Leukozytenmigration und der Sekretion entzündlicher Glykoproteine hat. Bei Patienten mit Colchicin-Toxizität treten zunächst gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen auf. Zu den verzögerten Symptomen einer Colchicin-Toxizität gehören Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, Hypotonie, Schock, Koagulopathie, Panzytopenie und Atemwegs-, Nieren- und Leberversagen. Der Tod tritt am häufigsten in zwei Perioden nach der Einnahme auf: innerhalb von 48 Stunden aufgrund von Multiorganversagen und nachfolgendem kardiovaskulären Kollaps oder drei bis sieben Tage nach der Einnahme aufgrund von Sepsis.
Fallpräsentation
Eine 78-jährige Frau wurde der Notaufnahme (ED) drei Tage lang mit Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall in der Vorgeschichte vorgestellt. Eine Woche vor der Ankunft in der ED wurde der Patient wegen einer unbekannten Krankheit aus dem Krankenhaus entlassen. Sie war sich der Namen ihrer Medikamente nicht sicher, gibt aber zu, einige „Schmerztabletten“ genommen zu haben.“ Ihre frühere Krankengeschichte ist für Arthritis von Bedeutung und sie hat keine bekannten Arzneimittelallergien.
Während der ED wurde der Patient tachykardisch, blutdrucksenkend mit einem systolischen Blutdruck von 50-60 mmHg und erlebte einen Atemstillstand. Sie wurde erfolgreich reanimiert und intubiert und beatmet auf die Intensivstation gebracht. Aufgrund ihrer Hypotonie wurde sie mit Dopamin-, Adrenalin- und Vasopressin-Infusionen mit den folgenden Vitalfunktionen begonnen: Blutdruck von 116/88 mmHg, Herzfrequenz von 106 Schlägen pro Minute und Temperatur von 94,4 Grad. Bei der körperlichen Untersuchung reagierte sie nicht auf schmerzhafte Reize, die Haut war kühl und trocken, und die Pupillen waren in der Mitte und nicht reaktiv. Darmgeräusche waren normal und Lungen waren bilateral klar.
Zu den Laborergebnissen gehörten Natrium 131 meq / l, Kalium 5,0 meq / l, Chlorid 91 meq / L, Kohlendioxid 17 meq / l, Blutharnstoffstickstoff 63 mg / dl, Serumkreatinin 4,4 mg / dl, Glukose 91 mg / dL, Anzahl der weißen Blutkörperchen 1700 Zellen / mcL, Hämoglobin 13,1 g / dl, Blutplättchen, die als verklumpt gemeldet wurden, CPK 834 IE / l, CK-MB 13,6 I.E./L, Troponin < 0.2 ng/mL, AST 129 IU/l, ALT 40 IU/L, alkaline phosphatase 153 IU/L, direct bilirubin 0.7 mg/dL, and total bilirubin 2.0 mg/dL . An arterial blood gas showed pH 7.32, pCO2 23 mmHg, pO2 477, base excess -13.2, and oxygen saturation 99%. An electrocardiogram revealed sinus tachycardia.
The following morning labs showed a sodium 135 meq/L, potassium 3.6 meq/L, chloride 101 meq/L, carbon dioxide 12 meq/L, blood urea nitrogen 47, serum creatinine 3.6 mg/dL, glucose 142 mg/dL, magnesium 3.0 meq/L, calcium 9.3 meq/L, phosphorus 7.1 mmol/L, white blood count 0.8 cell/mcL, hemoglobin 11.2 g/dl, Thrombozyten 93.000/cmm, PT 19 Sekunden, PTT 39,5 Sekunden, INR 1,9 und CPK 2983.
Eine weitere Anamnese ergab, dass die Patientin vor einer Woche nach einer Episode akuter Gichtarthritis, für die ihr zweimal täglich Colchicin 0,6 mg verschrieben wurde, aus dem Krankenhaus entlassen worden war. Die Gesamtmenge an Colchicin, die in der Woche vor der Ankunft in der ED eingenommen wurde, war nicht verfügbar. Nach mehreren Herzstillständen zog die Familie die Beatmungsunterstützung zurück.
Fragen
- Welche Anzeichen, Symptome und Anamnese sollten in diesem Fall den Verdacht eines Arztes auf Colchicin-Toxizität erhöhen?
- Stimmten die Anzeichen und Symptome dieses Patienten mit den verschiedenen Phasen der Colchicin-Toxizität überein?
- Gibt es ein Gegenmittel gegen Colchicinvergiftung?
Epidemiologie
Die primäre Verwendung von Colchicin ist in der Prävention und Behandlung von schmerzhaften Exazerbationen von Gichtarthritis. Mehr als zwei Millionen Amerikaner leiden an Gicht und Risikofaktoren sind Familiengeschichte, Fettleibigkeit und regelmäßiger Konsum von alkoholhaltigen Getränken. Gicht resultiert aus erhöhten Harnsäure- und Harnsäurespiegeln, die am häufigsten auf eine verminderte renale Ausscheidung zurückzuführen sind. Obwohl Patienten viele Jahre lang hohe Harnsäurespiegel haben können, treten Episoden akuter Gichtarthritis typischerweise nach dem dreißigsten Lebensjahr auf. Arzneimittelinduzierte Gicht kann durch Diuretika, Cyclosporin, Niacin oder Levodopa verursacht werden, da bekannt ist, dass alle diese Mittel die Ausscheidung von Urat verringern. Überschüssiges Urat führt zur Ablagerung von Harnsäurekristallen in Gelenken und Synovialflüssigkeit. Dies stimuliert die Mobilisierung von polymorphkernigen (PMN) Leukozyten und anderen Entzündungsmediatoren zu den betroffenen Gelenken, am häufigsten die große Zehe oder Ellenbogen, was zu starken Schmerzen, Schwellungen und eine Episode von Gicht.
Zur Behandlung von Gicht beträgt die empfohlene Dosis von Colchicin 0, 5 bis 1, 2 mg oral zu Beginn der Symptome, gefolgt von 0, 5 bis 0, 6 mg alle zwei Stunden, bis die Schmerzen gelindert sind oder Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall auftreten. Die Symptome klingen im Allgemeinen innerhalb von zwölf Stunden ab und klingen innerhalb von 48 bis 72 Stunden ab. Colchicin ist auch in einer intravenösen Darreichungsform erhältlich, die zu Beginn der Symptome als 2 mg und dann alle sechs Stunden als 0,5 mg bis zur Besserung der Symptome bis zu einer Höchstdosis von 4 mg über einen Zeitraum von 24 Stunden verabreicht wird. Im Jahr 2000 führte die Fehlmarkierung von IV-Colchicin als 0,5 mg / ml anstelle von 5 mg / ml zu zwei Fällen signifikanter und anhaltender Multiorgantoxizität. Bei Patienten mit häufigen Episoden von Gichtarthritis beträgt die empfohlene Prophylaxedosis bis zu 2 mg oral täglich in geteilter Dosierung zwei- bis dreimal täglich.
Colchicinalkaloide kommen in den Pflanzen Colchicum autumnale (Herbstkrokus, auch Wiesensafran genannt) und Gloriosa superba (Ruhmlilie) vor. Weniger Toxizität wird von Colchicin-haltigen Pflanzen berichtet als von der Medikation. Herbstkrokus und Wiesensafran stammen aus England, Europa und Afrika, werden aber in den USA und Kanada angebaut. Die Samen können bis zu 0 enthalten.8% Colchicin, die corm (Stiel) bis zu 0,6% und Blumen 0,1%. Colchicin-Toxizität kann auch durch die Einnahme von getrocknetem Pflanzenmaterial entstehen. Die Glory Lily kann in den Vereinigten Staaten angebaut werden, ist aber in Afrika und im tropischen Asien beheimatet. Die Knollen enthalten ungefähr 6 mg Colchicin pro 10 Gramm Knolle.
Pathophysiologie
Die Wirksamkeit von Colchicin bei der Behandlung von Gicht beruht auf seiner Fähigkeit, die Reaktion von Granulozyten und anderen Entzündungszellen zu verringern. Colchicin verringert die Uratproduktion nicht, erhöht die renale Uratausscheidung nicht und besitzt keine analgetischen Eigenschaften. Colchicin hemmt die Zellteilung früh in der Metaphase, indem es die mitotischen Spindeln und die Sol-Gel-Transformation in sich teilenden und nicht teilenden Zellen stört. Dies hemmt die Motilität, den Stoffwechsel und die chemotaktische Fähigkeit von Leukozyten und führt schließlich zum Zelltod. Es wurde auch gezeigt, dass Colchicin den Spiegel von Entzündungsmediatoren wie Histamin senkt, um die schmerzhafte Entzündungsreaktion auf die Ablagerung von Harnsäurekristallen weiter zu verringern. Die antimitotischen Wirkungen von Colchicin sind nicht spezifisch für Granulozyten und betreffen alle Zelllinien, was zu einer Multiorgantoxizität führt. Die Sterblichkeitsrate für die Colchicin-Toxizität wird auf zehn Prozent bei einer Einnahme von mehr als 0,5 mg / kg geschätzt und kann bei einer Einnahme von mehr als 0,8 mg / kg bis zu 100% betragen.
Klinisches Erscheinungsbild
Es gibt frühe und späte Phasen der Colchicin-Toxizität. Als mitotischer Inhibitor werden die toxischen Wirkungen von Colchicin zuerst in den schnell proliferierenden Zellen des Magen-Darm-Epithels beobachtet. Innerhalb von zwei bis zwölf Stunden nach Einnahme oder Verabreichung von intravenösem Colchicin können Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall auftreten, die zu erheblichen Flüssigkeitsverlusten führen. Elektrolytstörungen und Hypotonie können auftreten.
Multiorganversagen folgt der Anfangsphase einer Colchicinvergiftung und tritt im Allgemeinen innerhalb von acht bis 72 Stunden nach der Einnahme auf. Schock, Delirium, Krampfanfälle, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Lungenödem, Rhabdomyolyse, Koagulopathie, Azidose, aufsteigende Lähmung, Leber- und Nierenversagen wurden berichtet. Panzytopenie entwickelt sich mit Nadiren der weißen Blutkörperchen und anschließender Sepsis drei bis sieben Tage nach den ersten Symptomen. Patienten erholen sich typischerweise erst sieben bis zehn Tage nach der Einnahme von einer signifikanten Toxizität.
Sensorische und motorische Neuromyopathien, Parästhesien und andere neurologische Toxizitäten wurden alle nach Erholung von der zweiten Phase der Colchicinvergiftung berichtet. In einigen Fällen bestehen diese Symptome länger als ein Jahr.
Diagnose
Bei Patienten über dreißig mit Arthritis oder Gicht in der Vorgeschichte mit frühen gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall oder Multisystemversagen, die auf eine späte Präsentation hindeuten, sollte die Diagnose einer Colchicinvergiftung vermutet werden. Viele Ärzte verschreiben Colchicin, bis die Gicht abgeklungen ist oder Symptome von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auftreten. Diese Empfehlung kann zu einer unbeabsichtigten Überdosierung führen, und in Kombination mit den fehlenden analgetischen Eigenschaften von Colchicin und der möglichen 12-stündigen Verzögerung der Linderung der Gichtsymptome suchen viele Patienten möglicherweise keine Behandlung, bis sich eine signifikante Organtoxizität entwickelt.
Laborwerte, die bei der Diagnose und Behandlung von Colchicinvergiftungen nützlich sind, umfassen Elektrolyte, Blutharnstoffstickstoff, Serumkreatinin, Glukose und vollständiges Blutbild (CBC) mit Differential. Wenn sich eine signifikante Multisystemtoxizität entwickelt, sollten arterielle Blutgase, Elektrokardiogramm, Gerinnungspanel, Leberfunktionstests, Kreatinphosphokinase (CPK), Troponin und Urinanalyse überwacht werden. Asymptomatische Patienten sollten mindestens acht Stunden lang auf die Entwicklung von Erbrechen, Durchfall und anderen anfänglichen gastrointestinalen Symptomen beobachtet werden. Jeder symptomatische Patient mit Verdacht auf eine Colchicinvergiftung sollte bis zum Abklingen der Symptome aufgrund des Potenzials einer signifikanten Multiorgantoxizität, einschließlich Herzrhythmusstörungen, kontinuierlich kardiovaskulär überwacht werden. Patienten, die sich von der anfänglichen Colchicin-Toxizität erholen, müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden und benötigen möglicherweise drei bis sieben Tage nach der Einnahme eine CBC, da die Möglichkeit einer verzögerten Panzytopenie besteht.
Behandlung
Obwohl Holzkohle bei der Verhinderung der Colchicinabsorption und einer signifikanten enterohepatischen Rezirkulation potenziell vorteilhaft ist, ist sie aufgrund der ersten Symptome von Übelkeit, Erbrechen und hämorrhagischer Gastritis von begrenztem Nutzen. Colchicin hat eine schnelle und ausgezeichnete Resorption und wenn es nicht vor Beginn der gastrointestinalen Toxizität verabreicht wird, kann seine Anwendung die Symptome verschlimmern und von begrenztem Nutzen sein. Aufgrund des umfangreichen Verteilungsvolumens von Colchicin und der hervorragenden Gewebebindung entfernen Hämodialyse und Hämoperfusion das Arzneimittel nicht wirksam und werden nicht empfohlen, es sei denn, sie werden als unterstützende Maßnahme bei Patienten mit Nierenversagen eingesetzt.
Aggressive supportive Care ist entscheidend bei der Behandlung von Colchicin vergifteten Patienten. Eine frühzeitige Flüssigkeitsreanimation und Korrektur von Elektrolytstörungen sind unerlässlich. Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Krampfanfälle, Infektionen, Koagulopathie, Rhabdomyolyse, Nierenversagen und Hypotonie sollten symptomatisch behandelt werden, wenn sie auftreten. Beatmungsunterstützung und Blutprodukttransfusionen werden häufig bei Patienten benötigt, die stark durch Colchicin vergiftet sind. Patienten, die eine Knochenmarksuppression entwickeln, sollten auf neutropenische Vorsichtsmaßnahmen gesetzt werden. Koloniestimulierende Faktoren wie G-CSF wurden zur Behandlung von Colchicin-induzierter Leukopenie eingesetzt. In Europa wurde eine experimentelle Colchicin-Fab-Antikörperlösung zur Behandlung von Patienten mit schwerer Colchicinvergiftung verwendet.
Diskussion von Fallfragen
- Welche ersten Anzeichen, Symptome und Anamnese sollten den Verdacht eines Arztes auf Colchicin-Toxizität in diesem Fall erhöhen?
Anhaltende Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall bei einem Patienten mit Arthritis in der Vorgeschichte sollten den Arzt sofort anweisen, eine Colchicinvergiftung bei der Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen. - Stimmten die Anzeichen und Symptome dieses Patienten mit den verschiedenen Phasen der Colchicin-Toxizität überein?
Anfängliche gastrointestinale Symptome, gefolgt von Hypotonie, dann kardiovaskulärem Kollaps und Neutropenie, stimmen mit einer Colchicinvergiftung überein. - Gibt es ein Gegenmittel gegen Colchicinvergiftung?
Es ist kein kommerziell erhältliches Antidot verfügbar. Aggressive unterstützende Pflege ist die Behandlung von Colchicinvergiftung.
