Die Rolle des Hexosamin-Biosynthesewegs bei diabetischer Nephropathie. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass der Hexosamin-Biosyntheseweg an der Entwicklung von Insulinresistenz und diabetischen Gefäßkomplikationen beteiligt ist. Insbesondere wurde gezeigt, dass Hyperglykämie-induzierte Produktion von Transforming Growth Factor-β (TGF-β1), ein prosklerotisches Zytokin, das ursächlich an der Entwicklung von diabetischer Nephropathie beteiligt ist. Mehrere Evidenzlinien weisen darauf hin, dass die TGF-β1-Induktion durch den Hexosaminweg vermittelt wird. In kultivierten Mesangialzellen induzieren hohe Glukosespiegel die TGF-β1-Produktion. Dieser Effekt wird durch Hemmung von Glutamin eliminiert : Fructose-6-phosphat-amidotransferase (GFAT), das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym dieses Weges. Darüber hinaus erhöhte eine stabile Überexpression von GFAT die Spiegel von TGF-β1-Protein, mRNA und Promotoraktivität. Da die Stimulation oder Hemmung von GFAT die hohe glucose-stimulierte Aktivität der Proteinkinase C (PKC) erhöhte bzw. verringerte, scheinen die beobachteten Effekte durch PKC transduziert zu werden. In ähnlichen Experimenten wurde die Beteiligung des Hexosaminweges an der Hyperglykämie-induzierten Produktion von Zytokinen (TGF-α und basischer Fibroblastenwachstumsfaktor ) in glatten Gefäßmuskelzellen nachgewiesen. Diese Studien zeigten auch einen raschen Anstieg der GFAT-Aktivität durch Behandlung mit Mitteln, die den Gehalt an cyclischem Adenosin-3′,5′-Monophosphat (cAMP) erhöhten, was darauf hindeutet, dass die GFAT-Aktivität durch cAMP-abhängige Phosphorylierung stark reguliert wird. Unter Verwendung der Immunhistochemie und der In-situ-Hybridisierung wurde eine hohe Expression von GFAT in menschlichen Adipozyten, Skelettmuskeln, glatten Gefäßmuskelzellen und tubulären Nierenepithelzellen gefunden, während glomeruläre Zellen im Wesentlichen ungefärbt blieben. In glomerulären Zellen von Patienten mit diabetischer Nephropathie trat jedoch eine signifikante Färbung auf. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass der Fluss durch den Hexosaminweg, der durch GFAT reguliert wird, ursächlich an der Entwicklung von diabetischen Gefäßerkrankungen, insbesondere diabetischer Nephropathie, beteiligt sein kann.
