Untersuchung
Untersuchungen bei Patienten mit einem Krankheitsbild, das auf eine distale Myopathie hindeutet, sollten zunächst darauf abzielen, das Vorliegen eines zugrunde liegenden myopathischen Prozesses zu bestätigen und eine primäre neurogene Störung wie eine motorische Neuropathie oder Neuronopathie oder andere spezifischere Formen der Myopathie auszuschließen (Tabelle 2), und dann die besondere Form der distalen Myopathie zu definieren.
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Tabelle 2
Differentialdiagnose distaler Myopathien
KREATINKINASE
Die Serum-Kreatinkinase-Konzentration kann hilfreich sein, wenn sie erhöht ist, aber bei einigen Formen der distalen Myopathie normal oder nur leicht erhöht sein kann (Tabelle 1). Die höchsten Konzentrationen finden sich in der Miyoshi-Form, in der bis zu 100-fache Erhöhungen auftreten können.5 Bei den Sorten Nonaka und Markesbery-Griggs wurden Konzentrationen der Kreatinkinase bis zum Fünffachen der normalen Obergrenze berichtet.34
ELEKTROMYOGRAPHIE
Elektromyographische Studien ermöglichen die Bestätigung einer primären myopathischen Störung und den Ausschluss einer myotonen Störung und neurogener Zustände wie motorische Neuropathien und Neuronopathien. Die Nadeluntersuchung zeigt die charakteristischen motorischen Einheitspotentiale mit früher Rekrutierung, niedriger Amplitude und kurzer Dauer, insbesondere in den am stärksten betroffenen Muskeln, aber auch in Muskeln, die klinisch normal sein können, was auf die diffuse Natur des myopathischen Prozesses hinweist. Spontane Aktivität wie Fibrillationspotentiale und positive Wellen können in jeder der Formen der distalen Myopathie gefunden werden und können vor allem in den stärker betroffenen Muskeln prominent sein.15 Diese Befunde können mit der funktionellen Denervation von Muskelfasern zusammenhängen, die einer segmentalen Nekrose oder Degeneration unterliegen (myogene Denervation). Der Befund eines erhöhten Jitters und Blockierens und einer erhöhten Faserdichte in einigen Fällen der Laing-Myopathie ( Flavaglia, unveröffentlichte Beobachtungen) ist auch mit einem Prozess der Denervierung und Reinnervation von Muskelfasern als Folge der terminalen Keimung von motorischen Axonen vereinbar30 mit der daraus resultierenden Umgestaltung der motorischen Einheitenarchitektur, wie es bei anderen Formen der Muskeldystrophie der Fall ist.31 Die Möglichkeit, dass bei einigen Formen der distalen Myopathie eine primäre Beteiligung motorischer Nervenenden vorliegt, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, insbesondere bei der Welander-Form, bei der Veränderungen der sensorischen und autonomen Nervenfunktion und eine Verringerung der myelinisierten Faserzahlen im Nervus suralis festgestellt wurden.14
MUSKELBIOPSIE
Eine Biopsie ist in sporadischen oder familiären Fällen indiziert, in denen die Diagnose nicht gestellt wurde, und ermöglicht den Ausschluss anderer Myopathien mit ausgeprägten histologischen Veränderungen wie mitochondriale Myopathie, Glykogen-, Lipid- oder Desmineralmyopathien, angeborene Myopathien wie Nemalin oder Kernmyopathien und Einschlusskörpermyositis sowie chronische neurogene Störungen (Tabelle 2).
Die distalen Myopathien lassen sich hinsichtlich der histologischen Veränderungen grob in zwei Gruppen einteilen: erstens diejenigen, bei denen die Hauptveränderungen Muskelfasernekrose und Regeneration mit dystrophischen Veränderungen unterschiedlichen Grades umfassen, wie bei den Sorten Miyoshi und Markesbery-Griggs35; und zweitens diejenigen, die durch das Vorhandensein von umrandeten Vakuolen und tubulofilamentösen Einschlüssen in den Muskelfasern gekennzeichnet sind, wie sie bei der Einschlusskörpermyositis und den erblichen Einschlusskörpermyopathien vorkommen. Letztere Befunde wurden zunächst als histologisches Kennzeichen der autosomal-rezessiven japanischen Form der distalen Myopathie (Nonaka)432 erkannt, sind aber seither auch in den skandinavischen formen1014 gefunden worden, bisher jedoch nicht in der Laing-Myopathie.7 Randvakuolen und 16-18 nm filamentöse Einschlüsse wurden auch in Fällen von rezessiver okulopharyngodistaler Myopathie berichtet, aber die 8,5 nm intranukleären Einschlüsse, die charakteristisch für okulopharyngeale Muskeldystrophie sind, waren in diesen Fällen nicht vorhanden.33
Randvakuolen treten häufiger in klinisch betroffenen distalen Extremitätenmuskeln wie den vorderen Tibiamuskeln auf und können in proximalen Muskeln wie dem Vastus lateralis fehlen. Der am besten geeignete Muskel für eine Biopsie ist daher einer der Waden- oder Unterarmstreckmuskeln, vorausgesetzt, er ist nicht zu stark verkümmert. Die Magnetresonanztomographie oder CT war nach unserer Erfahrung nützlich bei der Beurteilung des Grades der Beteiligung der Waden- und Unterarmmuskulatur und kann bei der Auswahl eines Muskels für die Biopsie hilfreich sein. Wenn die distalen Muskeln zu stark betroffen sind, ist es vorzuziehen, einen proximalen Muskel wie den Vastus lateralis, den Rectus femoris oder den Bizeps brachii zu biopsieren
MOLEKULARGENETISCHE STUDIEN
Verknüpfungsstudien
Seit 1995 wurden Gene für jede der sechs anerkannten Hauptformen der distalen Myopathien im menschlichen Genom lokalisiert (Tabelle 1). Dazu gehören die distale Myopathie im Kindesalter (MPD1) bis 14q,7 Miyoshi–Myopathie bis 2p12-14,8 Nonaka-Myopathie (distale Myopathie mit umrandeten Vakuolen) bis 9p1-q1,9 Tibia-Muskeldystrophie (Udd-Myopathie) bis 2q31,34 und Welander distale Myopathie bis 2p13.35 Darüber hinaus wurde die distale Myopathie von Markesbery-Griggs auf denselben Ort wie die Udd-Tibia-Muskeldystrophie dystrophy3637 und somit sind die beiden Störungen wahrscheinlich allelisch, wobei das offensichtliche Kandidatengen in der Verknüpfungsregion das Gen für das riesige Muskelprotein Titin ist.34 Die Nonaka-Myopathie ist mit einer ähnlichen Region des Chromosoms 9 verknüpft 9 wie die hereditäre Einschlusskörpermyopathie mit Quadrizeps-Sparing (hIBM)38 und diese beiden Erkrankungen sind daher wahrscheinlich auch allelisch. Die Loci für die Welander- und Miyoshi-Myopathie liegen sehr nahe beieinander, und diese beiden Zustände können trotz ihrer sehr unterschiedlichen klinischen und pathologischen Phänotypen auch allelisch sein. Für den Phänotyp der Miyoshi-Myopathie wurde eine genetische Heterogenität festgestellt.39Linssen et al39 zeigten, dass einige Familien mit einem Miyoshi-Phänotyp keine Bindung an die bekannte Chromosom-2-Genregion zeigten. Sie zeigten eine wahrscheinliche Verknüpfung mit einer 23-cm-Region auf Chromosom 10 zwischen den Markern D10S189 und D10S1423 in zwei dieser Familien. Die Verknüpfung war jedoch aufgrund der geringen Größe der Familien nicht signifikant (LOD 2,57). Die Autoren schlugen auch vor, dass es einen dritten Locus für den Miyoshi-Phänotyp geben könnte, da eine ihrer vier Familien weder an das Chromosom 2 noch an das Chromosom 10 gebunden war.39
Es gab keine veröffentlichten Verknüpfungsstudien in Familien mit okulopharyngodistaler Myopathie. Die Verknüpfung mit 5q31 wurde jedoch kürzlich in einer Familie mit dominant übertragener distaler Myopathie nachgewiesen mit Stimmband- und Rachenschwäche, jedoch ohne Beteiligung der Augenmuskeln.40
Es verbleiben einige distale Myopathiefamilien, die mit keinem der bekannten Loci verbunden sind.41 Die offensichtliche Beziehung zwischen den distalen Myopathien und den hereditären Einschlusskörpermyopathien (hIBM) bedeutet, dass alle für hIBM identifizierten Loci auch in distalen Myopathiefamilien, die keine Verknüpfung mit den anderen bekannten Loci aufweisen, auf Verknüpfung untersucht werden sollten. Einige dieser hIBM-Loci scheinen unwahrscheinliche Kandidaten zu sein — zum Beispiel der kürzlich beschriebene Locus für autosomal dominante Myopathie mit angeborenen Gelenkkontrakturen, Ophthalmoplegie und umrandeten Vakuolen42 -, da sich das klinische Bild, das eine proximale Schwäche einschließt, so sehr von den klassischen distalen Myopathien unterscheidet. Die pleiotrope Natur des Dysferlin-Phänotyps und des Chromosom-2q-Phänotyps (Udd / Markesbery / Griggs) würde jedoch darauf hindeuten, dass mehrere Phänotypen auch mit anderen distalen Myopathie / hIBM-Loci assoziiert sein können.
Da die verantwortlichen Gene bei den meisten distalen Myopathien noch nicht identifiziert sind, sind derzeit nur Verknüpfungsstudien für die bekannten dominanten und rezessiven distalen Myopathieorte für diese Erkrankungen in neuen Familien möglich. Eine signifikante Verknüpfung erfordert eine relativ große Anzahl betroffener Mitglieder in dominanten und rezessiven Familien: Mehr als 10 für die Analyse „nur Betroffener“ bei dominanten Krankheiten, und es ist unwahrscheinlich, dass einzelne Familien, die rezessive Krankheiten trennen, einen signifikanten LOD-Score erzeugen, es sei denn, es liegt eine beträchtliche Blutsverwandtschaft vor. Daher ist es wahrscheinlich, dass die meisten einzelnen Familien nicht groß genug sind, um einen signifikanten LOD-Score zu generieren, und es wird nur möglich sein zu zeigen, dass die Verknüpfung in den meisten Familien mit der klinisch diagnostizierten Krankheit vereinbar ist.
Mutationsanalyse
Derzeit kann nur das Dysferlin-Gen auf Mutationen untersucht werden. Bevor jedoch eine Mutationsanalyse bei einem Patienten mit einem Miyoshi-Phänotyp durchgeführt wird, würde die identifizierte genetische Heterogenität in der Miyoshi-Myopathie39 eine Verknüpfungsanalyse für den Chromosom-2p-Dysferlin-Locus erfordern. Das Dysferlin-Gen ist groß, besteht aus 55 Exons, einer cDNA von 6,9 kb, und Mutationen sind entlang der Länge der cDNA verteilt, ohne dass bisher offensichtliche Mutations-Hotspots identifiziert wurden.1213 Obwohl alle Fälle, die mit Mutationen des Dysferlin-Gens assoziiert sind, erhöhte Kreatinkinase-Konzentrationen aufweisen, sind die klinischen Phänotypen sehr variabel. Meistens ist die Wadenschwäche vorherrschend, aber in einigen Fällen sind die vorderen Tibiamuskeln stärker betroffen. Angesichts dieser Variabilität des Phänotyps kann es sinnvoll sein, alle Patienten mit einer hohen Kreatinkinase-Konzentration unabhängig vom Phänotyp der distalen Myopathie auf Dysferlin-Genmutationen zu untersuchen.
Das mutierte Gen, das für die Laing-Myopathie verantwortlich ist, muss noch identifiziert werden. Obwohl die Verknüpfung Region auf 14q 11.Es ist bekannt, dass 2-q13 den Locus der okulopharyngealen Dystrophie einschließt, weder die Triplett-Repeat-Expansion im PABP2-Gen, die mit der okulopharyngealen Dystrophie43 assoziiert ist, noch eine Punktmutation im Gen wurden bei der Laing-Myopathie identifiziert (NG Laing, unveröffentlichte Beobachtungen). In ähnlicher Weise wurden bei japanischen Fällen von okulopharyngodistaler Myopathie keine Mutationen im PAB2-Gen gefunden ( I Nonaka, unveröffentlichte Beobachtungen).
Letztendlich sollte, wie bei den Extremitätengürteldystrophien,44 sobald die verantwortlichen Gene identifiziert sind, die molekulare Diagnose der distalen Myopathien durch immunhistochemische Studien unter Verwendung von Antikörpern gegen die Genprodukte stark unterstützt werden.
Zukünftige Studien
Die Verteilung der betroffenen Muskeln ist bei den Laing- und Udd / Markesbery / Griggs-Myopathien trotz des Altersunterschieds sehr ähnlich. Es wird in Zukunft interessant sein zu sehen, ob die in diesen und den anderen distalen Myopathien mutierten Proteine interagieren, so wie so viele der in den Muskeldystrophien mutierten oder fehlenden Proteine interagieren.45 Zwei-Hybrid-Studien mit Dysferlin können helfen, andere distale Myopathie-Gene zu identifizieren, wenn dies der Fall ist.
