Die moderne Molekularbiologie hat eine große Anzahl großer und komplexer Proteine und Gene aufgedeckt, die die Körperfunktion regulieren. Im Gegensatz dazu zeigen Entdeckungen in den letzten zehn Jahren, dass entscheidende Merkmale der neuronalen Kommunikation, der Blutgefäßmodulation und der Immunantwort durch eine bemerkenswert einfache Chemikalie, Stickoxid (NO), vermittelt werden. Endogenes NO wird aus Arginin durch eine Familie von drei verschiedenen Calmodulin-abhängigen NO-Synthase (NOS) -Enzymen erzeugt. NOS aus Endothelzellen (eNOS) und Neuronen (nNOS) sind beide konstitutiv exprimierte Enzyme, deren Aktivitäten durch einen Anstieg des intrazellulären Calciums stimuliert werden. Immunfunktionen für NO werden durch ein Calcium-unabhängiges induzierbares NOS (iNOS) vermittelt. Die Expression des iNOS-Proteins erfordert eine transkriptionelle Aktivierung, die durch spezifische Kombinationen von Zytokinen vermittelt wird. Alle drei NOS verwenden NADPH als Elektronendonor und verwenden fünf Enzymkofaktoren, um eine Fünf-Elektronen-Oxidation von Arginin zu NO unter stöchiometrischer Bildung von Citrullin zu katalysieren. Die höchsten NO-Spiegel im ganzen Körper befinden sich in Neuronen, wo NO als einzigartiges Botenmolekül fungiert. Im autonomen Nervensystem fungiert NO als wichtiger nicht-adrenerger nicht-cholinerger (NANC) Neurotransmitter. Dieser NANC-Weg spielt eine besonders wichtige Rolle bei der Entspannung der glatten Muskulatur im Gehirnkreislauf sowie im Magen-Darm-Trakt, im Urogenitaltrakt und in den Atemwegen. Die Dysregulation der NOS-Aktivität in autonomen Nerven spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen pathophysiologischen Zuständen, einschließlich Migräne, hypertrophe Pylorusstenose und männliche Impotenz. Im Gehirn fungiert NO als Neuromodulator und scheint Aspekte des Lernens und Gedächtnisses zu vermitteln.
Obwohl endogenes NO ursprünglich als Mediator der Entspannung der glatten Muskulatur geschätzt wurde, spielt NO auch eine wichtige Rolle in der Skelettmuskulatur. Physiologisch reguliert Muskel-abgeleitetes NO die Kontraktilität der Skelettmuskulatur und die belastungsinduzierte Glukoseaufnahme. nNOS tritt an der Plasmamembran des Skelettmuskels auf, was die Diffusion von NO in das Gefäßsystem erleichtert, um die Muskelperfusion zu regulieren. nNOS-Protein kommt im Dystrophinkomplex im Skelettmuskel vor und NO kann daher an der Pathophysiologie der Muskeldystrophie beteiligt sein.
Die NO-Signalisierung in erregbaren Geweben erfordert eine schnelle und kontrollierte Abgabe von NO an spezifische zelluläre Ziele. Diese strenge Kontrolle der NO-Signalisierung wird weitgehend auf der Ebene der NO-Biosynthese reguliert. Die akute Kontrolle der nNOS-Aktivität wird durch allosterische Enzymregulation, durch posttranslationale Modifikation und durch subzelluläres Targeting des Enzyms vermittelt. Die nNOS-Proteinspiegel werden auch dynamisch durch Änderungen der Gentranskription reguliert, und dies führt zu lang anhaltenden Änderungen der NO-Spiegel im Gewebe. Während NO normalerweise als physiologischer neuronaler Mediator fungiert, vermittelt eine übermäßige Produktion von NO eine Hirnverletzung. Die Überaktivierung von Glutamatrezeptoren, die mit zerebraler Ischämie und anderen exzitotoxischen Prozessen assoziiert sind, führt zu einer massiven Freisetzung von NO. Als freies Radikal ist NO inhärent reaktiv und vermittelt Zelltoxizität, indem es kritische Stoffwechselenzyme schädigt und mit Superoxid reagiert, um ein noch wirksameres Oxidationsmittel, Peroxynitrit, zu bilden. Durch diese Mechanismen scheint NO eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von Schlaganfall, Parkinson, Huntington und Amyotropher Lateralsklerose zu spielen.
