Juckreiz und Schmerzen bei der Dialyse: Neue Ansätze zur Behandlung von urämischem Pruritus und Restless Legs

Abstract

Hintergrund: Urämischer Pruritus (UP) und Restless-Legs-Syndrom (RLS) sind weit verbreitete Beschwerden bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD), die sich einer chronischen Dialyse unterziehen. Diese chronischen lästigen Symptome führen zu einer signifikanten Abnahme der Lebensqualität (QOL) und Erhöhung der Sterblichkeitsrate. Trotz ihrer belastenden Eigenschaften bleiben diese Symptome in der Regel von Gesundheitsdienstleistern untererkannt. Daher ist eine sorgfältige Einnahme der Anamnese und eine schrittweise Behandlung unerlässlich. Es wurde gezeigt, dass zahlreiche pharmakologische und nicht-pharmakologische Behandlungen bei der Kontrolle dieser 2 Zustände helfen. Zusammenfassung: In diesem Review diskutieren wir die neuesten Erkenntnisse zu UP und RLS bei ESRD-Patienten unter Erhaltungsdialyse. Wir untersuchen auch verschiedene Behandlungsmöglichkeiten bei dieser Patientengruppe. Die Mehrheit dieser Patienten hat keine Möglichkeit, eine Nierentransplantation zu erhalten, und benötigt andere Behandlungen für diese belastenden Symptome, um ihre Lebensqualität und Prognose zu verbessern. Schlüsselbotschaften: UP und RLS sind häufige, aber unterdiagnostizierte Zustände bei ESRD-Patienten unter Erhaltungsdialyse, die mit einem Rückgang der Lebensqualität der Patienten und einer schlechten Prognose zusammenhängen. Die Pathophysiologie dieser Bedingungen bleibt nicht gut verstanden. Daher gibt es immer noch Kontroversen über Behandlungsmöglichkeiten. Die Behandlung dieser Erkrankungen bietet die Möglichkeit, die gesundheitsbezogene Lebensqualität und die Ergebnisse von Dialysepatienten zu verbessern.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Einleitung

Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die sich einer chronischen Erhaltungsdialyse unterziehen, leiden häufig unter belastenden körperlichen und psychischen Symptomen, die sich direkt auf ihre Lebensqualität (QOL) auswirken. Urämischer Pruritus (UP) und urämisches Restless-Legs-Syndrom (RLS) sind häufige Beschwerden dieser Patientengruppe im Vergleich zu den Beschwerden in der Allgemeinbevölkerung . Auf der Grundlage von Beweisen bleiben diese Symptome jedoch trotz der überwältigenden Merkmale und der hohen Häufigkeit von Dialyseanbietern untererkannt und unterbehandelt . Angesichts signifikanter Assoziationen zwischen urämischem RLS und UP mit schlechter Lebensqualität und erhöhtem Mortalitätsrisiko ist die Erkennung und Behandlung dieser Störungen, insbesondere bei Personen, die sich einer chronischen Dialyse unterziehen, dringend angezeigt. In diesem Mini-Review diskutieren wir die neuesten Erkenntnisse zu UP und RLS bei ESRD-Patienten unter Erhaltungsdialyse. Wir untersuchen auch verschiedene Behandlungsmöglichkeiten bei dieser Patientengruppe. Die Mehrheit dieser Patienten hat keine Möglichkeit, eine Nierentransplantation zu erhalten, und benötigt andere Behandlungen für diese belastenden Symptome, um ihre Lebensqualität und Prognose zu verbessern.

Urämisches Restless-Leg-Syndrom

RLS bezieht sich auf Beschwerden über ein unangenehmes Gefühl in den Beinen, begleitet von einem unwiderstehlichen Bewegungsdrang. Die Symptome dieses Syndroms sind zirkadian und beginnen normalerweise am Abend. RLS-Symptome verschlimmern sich in Zeiten der Inaktivität und Ruhe und werden vorübergehend durch Bewegung gelindert . Die geschätzte Prävalenz von RLS in der Allgemeinbevölkerung wurde berichtet 3.9–15%. Bei ESRD-Patienten, die sich einer Erhaltungsdialyse unterziehen, liegt die Prävalenz von RLS zwischen 6 und 60%, wobei die Prävalenz bei Frauen höher ist . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass urämisches RLS mit der Dauer der Dialysesitzung verbunden ist . Diese erhöhte Inzidenz kann teilweise durch die Inaktivität während der Dialyse erklärt werden, die die RLS-Symptome verschlimmert oder auslöst.

Da RLS zu Schlaflosigkeit führen kann, wird es als separate Schlafstörung angesehen. Hinweise auf Muskelatrophie wurden auch bei urämischem RLS beobachtet . Dieses Syndrom ist mit einer verminderten Lebensqualität und einer erhöhten Prävalenz von Angstzuständen und Depressionen verbunden, insbesondere bei Personen, die sich einer Hämodialyse (Huntington-Krankheit) unterziehen . Darüber hinaus wurde bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre / zerebrovaskuläre Ereignisse und Mortalität nachgewiesen . Urämisches RLS bleibt immer noch ein unterdiagnostizierter klinischer Zustand, und ein höheres Bewusstsein der Ärzte ist erforderlich.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie von RLS bei ESRD ist nach wie vor wenig bekannt. Nach den am weitesten verbreiteten Hypothesen für RLS trägt ein abnormaler Eisenstoffwechsel in bestimmten Hirnregionen zu dopaminergen Dysfunktionen, Funktionsstörungen des zentralen Opiatsystems, geschädigten peripheren Nerven und genetischer Veranlagung bei . Subklinische periphere Nervenanomalien werden bei urämischem RLS beobachtet . Urämische Toxine können als Mitwirkende von urämischem RLS dienen, da sich dieses Problem in den meisten Fällen nach erfolgreicher Nierentransplantation bessert .

Besonderes Augenmerk wurde darauf gelegt, die genetischen Grundlagen von RLS sowohl in der Allgemeinbevölkerung als auch bei ESRD-Patienten zu finden. In einer Metaanalyse haben Schormair et al. identifizierte potenzielle molekulare Ziele in RLS bei europäischen Individuen. Sie berichteten, dass MEIS1 (als Transkriptionsregulator, sowie, ein Transkriptionsaktivator, befindet sich auf 2p14), wurde als der stärkste genetische Risikofaktor RLS bestätigt (ODER 1· 92, 95% CI 1·85-1·99). Zuvor hatten Schormair et al. gezeigt, dass das BTBD9-Gen (bekanntermaßen an Protein-Protein-Wechselwirkungen beteiligt ist, lokalisiert auf 6p21.2), korreliert mit urämischem RLS bei ESRD-Patienten aus Deutschland und Griechenland und trägt somit zur genetischen Anfälligkeit für RLS bei dieser Patientengruppe bei .

Eine andere Studie schlug mögliche pathologische Rollen für Homocystein und hohe Parathormonspiegel (PTH) vor, was zu einem Ungleichgewicht der Calcium-Phosphat-Produkte bei Patienten mit der Huntington-Krankheit führt . Kürzlich wurde eine Korrelation zwischen dem C-reaktiven Protein (CRP) / Albumin-Verhältnis – einem Biomarker für periphere Entzündungen und oxidativen Stress – und RLS vorgeschlagen .

Behandlung des urämischen Restless-Leg-Syndroms

Die Behandlung des RLS bei ESRD-Patienten unter Erhaltungsdialyse ist immer noch eine Herausforderung. Ein verbessertes Verständnis der Pathophysiologie bei urämischem RLS würde die Behandlungsstrategien verbessern. Dennoch kann die Behandlung in 2 allgemeine Ansätze unterteilt werden; pharmakologische und nicht-pharmakologische. Dieser Zustand kann entweder durch pharmakologische oder nicht-pharmakologische Behandlungen oder durch eine Kombination dieser 2 Ansätze verbessert werden.

Nicht-pharmakologische Ansätze für urämisches RLS können die Symptome wirksam lindern. In der Allgemeinbevölkerung umfassen die Ansätze zur Minderung von RLS die Aufrechterhaltung einer guten Schlafhygiene, die Verringerung des Tabak-, Alkohol- und Koffeinkonsums, die Steigerung der Bewegung und das Absetzen von Medikamenten, die RLS verschlimmern können. Darüber hinaus transkranielle Stimulation, pneumatische Kompression, vibrierende Pads und Akupunktur zeichnen sich als Interventionen zur Untersuchung von RLS ab. Die Teilnahme an Aerobic-Trainingsprogrammen verbessert nicht nur die Lebensqualität und verbessert den urämischen RLS-Schweregrad bei Huntington-Patienten, sondern senkt auch die Sterblichkeitsrate . Darüber hinaus wäre eine Kombination aus niedrig dosiertem Dopaminagonisten mit Bewegung eine Alternative zu hoch dosierten Dopaminagonisten bei diesen Patienten . Eine multizentrische, prospektive Kohortenstudie der kurzen Heim-Huntington-Krankheit mit einem geplanten 12-monatigen Follow-up von Jaber et al. zeigte, dass kurze HUNTINGTON-Sitzungen (6 Sitzungen pro Woche) nach 12 Monaten sowohl zu einer signifikanten Verbesserung des Schweregrads der RLS-Symptome als auch zu einer Verringerung der Schlafstörungen führten.

Das pharmakologische Management von urämischem RLS wurde zu wenig untersucht. Die am häufigsten verschriebenen Medikamente mit den höchsten Evidenzwerten in dieser Hinsicht sind Gabapentin und Nicht-Mutterkorn-Dopaminagonisten wie Ropinirol, Rotigotin und Pramipexol. Diese Wirkstoffe wurden sowohl von der US-amerikanischen Food and Drug Administration als auch von der Europäischen Arzneimittelagentur zugelassen . Andere Studien haben vorgeschlagen, dass Vitamin C-Ergänzung eine Rolle bei der Kontrolle von RLS durch verschiedene Mechanismen spielen kann; als Antioxidans durch Verringerung der Entzündung und durch Erhöhung der Eisenabsorption aus dem Magen-Darm-Trakt, Eisen Bioverfügbarkeit und Stoffwechsel. Die vorteilhafte Wirkung einer Supplementierung mit Eisen oder Erythropoetin auf das urämische RLS bleibt jedoch umstritten . Ebenso können sowohl die Vitamine E als auch C die Dopaminsynthese erhöhen. Folatsubstitution kann auch das urämische RLS verbessern.

Zusätzlich zu allen anderen Vorteilen reduziert die Nierentransplantation die Symptome des urämischen RLS . Es gibt Hinweise darauf, dass eine Parathyreoidektomie das RLS bei Huntington-Patienten verbessert . Diese Beobachtung wurde jedoch aus einer einzentrischen, kleinen, nicht verblindeten Studie gezogen, die in anderen Umgebungen und strengeren Designs getestet werden sollte.

Urämischer Pruritus

UP ist ein weiteres häufiges unangenehmes Symptom bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenversagen, einschließlich Personen mit chronischer Erhaltungsdialyse. UP weist kein ausgeprägtes dermatomales Muster auf und kann von lokalisiertem Juckreiz bis zu einem generalisierten Juckreiz über die gesamte Körperoberfläche variieren. Mehr als 40% der Patienten unter HD und > 60% der Patienten unter Peritonealdialyse (PD) berichten von dieser chronischen Erkrankung. UP wurde häufiger bei Männern berichtet . Dieses aufdringliche Symptom wurde mit einer Abnahme der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Verbindung gebracht und ist mit Depressionen und einem erhöhten Todesrisiko verbunden . UP ist auch mit einer 2-jährigen kardiovaskulären Mortalität bei Patienten unter Erhaltungstherapie verbunden . Trotz seiner belastenden Eigenschaften wird dieses Symptom von Dialyseanbietern unterschätzt.

Die klinische Manifestation von UP kann bei verschiedenen Patienten und im Laufe der Zeit signifikant variieren. Im Allgemeinen ist JUCKREIZ ein bilateraler diskontinuierlicher Juckreiz, der nachts intensiver ist und den normalen Schlaf beeinträchtigen kann. UP dauert in der Regel für eine lange Zeit (Monate bis Jahre).

Dieser Zustand wurde mit einer geringeren Dialyseadäquanz , der Verwendung von Low-Flux-Dialysatoren (vs. High-Flux-Dialysatoren) , Hepatitis-C-Virus-Positivität , höheren Serum-CRP-Spiegeln , höheren Serum-Calcium- und Phosphorspiegeln in Verbindung gebracht aktuelles oder aktuelles Rauchen , älteres Alter , zugrunde liegende Depression und erhöhte Ferritinspiegel .

Urämischer Pruritus bei Patienten unter Peritonealdialyse versus Hämodialyse

Unter Berücksichtigung verschiedener Dialysemodalitäten können Determinanten, Prävalenz, Schweregrad und Ergebnisse von UP zwischen diesen 2 Gruppen chronischer Dialysepatienten unterschiedlich sein. Eine Studie von Min et al. zeigte, dass Prävalenz und Intensität von UP bei Patienten mit PD im Vergleich zu HUNTINGTON-Patienten höher waren. Ihre Ergebnisse zeigten jedoch keine signifikante Korrelation zwischen UP und Gesamtmortalität, weder bei der HUNTINGTON-Krankheit noch bei der Parkinson-Krankheit. Außerdem fanden sie heraus, dass UP unabhängig mit dem Serumalbuminspiegel bei der Huntington-Krankheit und dem Gesamt-Kt / V bei der Parkinson-Krankheit zusammenhängt. Ebenso berichtete die Studie über Dialyseergebnisse und Übungsmuster über ähnliche Ergebnisse in Bezug auf die Beziehung zwischen Serumalbuminspiegeln und Intensität von UP bei HUNTINGTON-Patienten . Ko et al. berichtete über ähnliche Ergebnisse in Bezug auf einen Zusammenhang zwischen niedrigerem Kt / V und Exazerbation von UP bei HUNTINGTON-Patienten. Eine prospektive Kohortenstudie von Badiee Aval et al. berichtet, dass UP bei Patienten mit PD mehrere unabhängige Determinanten wie höhere Proteinaufnahme, längere Dialysedauer, höhere Blutspiegel von intaktem PTH und höheres CRP aufwies . Badiee Aval et al. berichtet, dass Serum-Aluminiumspiegel mit der Entwicklung von UP bei Huntington-Patienten in Verbindung gebracht werden können . Diese Studie war durch ein Querschnittsdesign begrenzt und es fehlten auch Daten zur Aluminiumaufnahme in der Nahrung oder im Wasser.

Pathophysiologie

Die genaue Pathogenese von UP ist unbekannt. Verschiedene Substanzen wurden als Pruritogene vermutet. Ebenso wurde Mikroinflammation als Grund für UP vorgeschlagen. Persistent UP verbessert sich nach Parathyreoidektomie bei Patienten mit unkontrolliertem sekundärem Hyperparathyreoidismus. Diese Beobachtung führte zu der Hypothese, dass PTH eine Rolle bei der Pathogenese von UP spielen könnte .

Xerosis cutis (abnormal trockene Haut) ist ein weiterer vermuteter Faktor für UP . Erhöhte Gewebekonzentrationen von Vitamin A und metastatische Mikroverkalkungen, die durch Calcium- und Magnesiumsalze als Pruritogene in UP verursacht werden, wurden in Verbindung gebracht, und diese Beobachtung bleibt ebenfalls umstritten . Forscher an einem Huntington-Zentrum in Taiwan zeigten, dass erhöhte Konzentrationen von Serum-Blei- und Aluminiumspiegeln direkt mit UP korrelieren . Die Hauptquelle für Aluminium bei Huntington-Patienten ist Wasser, das für Dialysatlösungen und aluminiumhaltige Phosphatbinder verwendet wird .

Erhöhte CRP-Spiegel und relativ erhöhte T-Helper1-Zellen und Interleukin-6-Konzentrationen im Serum von Huntington-Patienten wurden als mikroinflammatorische Faktoren angesehen, die Pruritus verursachen . Badiee Aval et al. zeigte eine Korrelation zwischen Interleukin-31 und der Intensität von UP . Aufgrund der Unempfindlichkeit von BIS zu Antihistaminika als Behandlungsmittel ist die Rolle von Histamin fraglich .

Die Proliferation der Pruritus-vermittelnden Nerven wurde als weiterer pathogener Mechanismus für UP vorgeschlagen. Der urämische Juckreiz bessert sich nach oraler Anwendung des µ-Opioid-Rezeptorantagonisten Naltrexon erheblich auf. Diese klinischen Beobachtungen führten zu der Hypothese, dass eine intensivere Stimulation der zentralen µ-Opioid-Rezeptoren durch erhöhte Endorphine und akkumulierte endogene Morphinspiegel Ursachen für UP sein können . Eine kürzlich durchgeführte Studie untersuchte die Serumspiegel von Neurotrophin-4 bei urämischen Patienten mit und ohne Pruritus im Vergleich zu Kontrollpersonen. Ihre Ergebnisse zeigten eine signifikante Korrelation zwischen den Serum-Neurotrophin-4-Spiegeln und dem Schweregrad von UP .

Behandlung von urämischem Pruritus

Die Behandlung von UP ist immer noch ein frustrierendes Unterfangen, und es besteht kein Konsens über die Behandlung. Der Mangel an wirksamen bekannten Therapien beruht auf unzureichendem Wissen und Verständnis über zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismen. Verschiedene empirische Behandlungsmodalitäten, einschließlich pharmakologischer, nicht-pharmakologischer oder kombinierter Behandlungsmodalitäten, wurden getestet und neuartige Wirkstoffe werden ebenfalls untersucht.

Ärzte empfehlen eine schrittweise Behandlung von UP, beginnend mit der Optimierung der Dialysemodalität, der Rehydrationstherapie der Haut und der Ernährung. In Anbetracht der Tatsache, dass Xerose eine starke Ätiologie von Pruritus bei ESRD-Patienten ist, sollte die tägliche Rehydratationstherapie der Haut mit Emollients als Basisbehandlungsmodalität betrachtet werden . Die Änderung der Huntington-Verschreibung wurde als vernünftiger Ansatz für das UP-Management vorgeschlagen. High-Flux HD, Hämodiafiltration mit Hämoperfusion und High-Permeability HD sind HD-Alternativen, die deutlich entlasten können . Eine Senkung des PTH-Spiegels bei Patienten mit hohem PTH und damit eine Optimierung des Calcium- und Phosphorspiegels wurde als weitere Alternative berichtet . Die Ultraviolett-B-Phototherapie wurde als wirksame Zusatztherapie bei PD-Patienten mit refraktärem UP berichtet. Das erhöhte Risiko einer Malignität der Haut über einen längeren Zeitraum sollte jedoch als eine weitere schwerwiegende Nebenwirkung angesehen werden . Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von Badiee Aval et al. bestätigte die Wirksamkeit von Akupunktur und Akupressur als alternative Therapie bei der Behandlung von UP, die nicht auf andere Behandlungen ansprechen.

Basierend auf verschiedenen Studien sind die Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin durch zentrale Wirkung auf das Alpha2-Delta-Protein, eine Hilfsuntereinheit spannungsgesteuerter Calciumkanäle, 2 lebensfähige Medikamente zur Behandlung von UP . Basierend auf einer Hypothese, die ein Ungleichgewicht zwischen den Aktivitäten der meist antagonistisch wirkenden µ – und Kappa-Opioid-Rezeptoren zugunsten der -µ-Rezeptoraktivierung in Betracht zieht, wurde die Anwendung des Kappa-Agonisten Nalfurafin zur Behandlung von urämischem Juckreiz empfohlen. Die Ergebnisse einer systematischen Überprüfung und Metaanalyse zeigten die juckreizstillende Wirkung dieses Medikaments auf die Behandlung von urämischem Juckreiz. Schlaflosigkeit ist jedoch eine Nebenwirkung dieses Mittels, die seine Anwendung zur Behandlung von urämischem Juckreiz behindert .

Unter Berücksichtigung der Entzündung als Ätiologie wurde über die Wirksamkeit von Montelukast, einem Leukotrienrezeptorantagonisten, bei UND insbesondere bei refraktärem Juckreiz berichtet . Zusätzlich wurde das Antidepressivum Sertralin durch Modulation von Entzündungsmarkern und Zytokinen als Option zur Behandlung von urämischem Juckreiz vorgeschlagen. Die Tatsache, dass bei ESRD-Patienten keine Dosisanpassung erforderlich ist, macht Sertralin zu einer Wahl für die Behandlung dieses Problems . Darüber hinaus zeigten topische immunsuppressive Salben mit Tacrolimus und Pimecrolimus eine Intensitätsreduktion von UP . Cromolyn-Natrium wurde durch Stabilisierung von Mastzellen als eine weitere Option zur Verringerung der UP-Intensität gezeigt . Natürliche Öle, Capsaicin, Kurkuma und pflanzliche Wirkstoffe wurden zur Kontrolle von urämischem Juckreiz untersucht . Eine definitive Behandlung für refraktäres UP wäre jedoch eine Nierentransplantation.

Schlussfolgerung

Patienten mit ESRD sind häufig von chronischen Symptomen und Problemen betroffen, die sich negativ auf ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität auswirken und zu schlechtem Schlaf führen. RLS und UP sind 2 Hauptbeschwerden, die sich häufig überschneiden und nebeneinander bestehen. Trotz ihrer hohen Prävalenz werden diese Syndrome von Gesundheitsdienstleistern oft übersehen. Daher ist eine sorgfältige Anamnese entscheidend, um diese Zustände zu erkennen und zu behandeln. In Anbetracht der verfügbaren Ressourcen sollten die Anbieter die Behandlung auf der Grundlage der Patientenpräferenz, möglicher Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Nebenwirkungen angehen. Behandlungsmethoden, wie in dieser Übersicht erwähnt, können schrittweise sein und von ermutigenden Verhaltensänderungen, nicht-pharmakologischen und pharmakologischen Ansätzen variieren. Die schrittweisen Behandlungsansätze können mit nicht-pharmakologischen Therapien beginnen. Die nächsten Schritte zu pharmakologischen Therapien sollten den Schweregrad der Symptome, die Auswirkungen der Symptome und Nebenwirkungen sowie die Patientenpräferenz berücksichtigen. Es entstehen neue pharmakologische und nicht-pharmakologische Ansätze zur Behandlung von UP und RLS bei Patienten mit Erhaltungsdialyse.

Offenlegungserklärung

M.L.U. war Vorsitzender des IDMC für Cara-Studien zur Wirksamkeit von Wirkstoffen bei urämischem Juckreiz.

Finanzierungsquellen

Für diese Studie wurden keine Mittel erhalten.

Autorenbeiträge

S.A., M.-E.R. und M.L.U.: gestaltung des Werkes, kritische Überarbeitung des Manuskripts auf wichtige intellektuelle Inhalte.

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