Paraneoplastische Autoimmunsyndrome
Paraneoplastische Syndrome stellen eine breite Palette klinischer Syndrome dar, die sich bei Krebspatienten entwickeln. Etwa 7-10% der Krebspatienten entwickeln eines der paraneoplastischen Syndrome. Diese können das Ergebnis der Sekretion verschiedener Hormone und hormonähnlicher Peptide durch Tumorzellen oder das Ergebnis der Aktivierung von Autoimmunphänomenen sein.56 Cushing-Syndrom und Hyperkalzämie können sich als Folge einer ektopischen Sekretion von adrenocorticotrophen Hormonen und Parathormon-verwandten Proteinen entwickeln. Andere Hormone, die von Tumorzellen ausgeschieden werden können, umfassen insulinähnliche Wachstumsfaktoren, antidiuretisches Hormon, Wachstumshormon-Releasing-Hormon, Erythropoetin und andere.57
Die Aktivierung von Autoimmunmechanismen bei Krebspatienten kann mit der Entwicklung von autoimmunrheumatischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Patienten mit verschiedenen rheumatischen Erkrankungen, einschließlich Dermatomyositis, Polymyositis, Vaskulitis und Sklerodermie, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Krebs. Bei einer signifikanten Anzahl von Patienten wird die maligne Erkrankung jedoch Monate oder Jahre vor der Präsentation der rheumatischen Erkrankungen diagnostiziert.
Dermatomyositis ist stark mit Malignität assoziiert. Entzündliche Myopathie der proximalen Muskeln und Beteiligung der Haut und der inneren Organe, einschließlich Lunge, Herz und Magen-Darm-System, charakterisieren diese Krankheit. Maligne Erkrankungen werden bei etwa 25% der Patienten mit Dermatomyositis mit Krankheitsbeginn über 50 Jahren diagnostiziert. Krebs entwickelt sich normalerweise innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose einer Dermatomyositis.5859 In einer Metaanalyse betrug das relative Risiko für die Entwicklung von Malignomen 4,4 für Patienten mit Dermatomyositis und 2,1 für Patienten mit Polymyositis.58Die häufigsten Krebserkrankungen, die bei Patienten mit idiopathischen entzündlichen Myopathien auftreten, sind Brust- und gynäkologische Krebserkrankungen bei Frauen, Lungenkrebs bei Männern und gastrointestinale Malignome bei beiden Geschlechtern.
Der zeitliche Zusammenhang zwischen Krebs und idiopathischen entzündlichen Myopathien ist nicht klar. In einigen Fällen von Myositis wurde ein paraneoplastischer Mechanismus vorgeschlagen. Dies beruhte auf der Beobachtung einer vollständigen Remission der Myositis nach Resektion eines malignen Tumors ohne Verwendung von Kortikosteroiden.
Patienten mit malignen Erkrankungen, insbesondere mit hämatologischen malignen Erkrankungen, können verschiedene Formen von kutanen vaskulitischen Syndromen, Vaskulitis, die auf ein einzelnes inneres Organ beschränkt ist, oder eine systemische Form von Vaskulitis aufweisen. Acht Fälle von Vaskulitis wurden unter 1730 Fällen von hämatologischen Malignomen diagnostiziert.60 von 11 Fällen von krebsassoziierter Vaskulitis, sieben hatten ein hämatologisches Neoplasma und vier hatten einen soliden Tumor.61 Übersichten über veröffentlichte Fälle von krebsassoziierter Vaskulitis zeigten, dass Haarzellenleukämie und Lungenkrebs die häufigsten malignen Erkrankungen im Zusammenhang mit Vaskulitis sind.62 von 36 Fällen von solider tumorassoziierter Vaskulitis hatten neun Patienten Lungenkrebs (sieben Fälle von nicht-kleinzelligem Krebs und zwei Fälle von kleinzelligem Krebs).63
Leukozytoklastische Vaskulitis ist die häufigste Art von Vaskulitis, die mit malignen Erkrankungen assoziiert ist. Von 14 Fällen von krebsassoziierter Vaskulitis waren sieben (50%) leukozytoklastische Vaskulitis. Vaskulitis kleiner Gefäße, die die Blutgefäße der peripheren Nerven und Muskeln betrifft, ist auch eine häufige Art von Vaskulitis, die bei Patienten mit malignen Erkrankungen auftritt. Vaskulitis, die Polyarteriitis nodosa ähnelt, wurde hauptsächlich mit Haarzellenleukämie in Verbindung gebracht.64
Wie bei der Dermatomyositis gab es Berichte über Patienten, die gleichzeitig mit Vaskulitis und Krebs auftraten. Von 29 Patienten mit Wegener-Granulomatose zeigten 14 gleichzeitig Krebs und Vaskulitis.65 Weitere gemeldete Fälle umfassen die gleichzeitige Diagnose von Vaskulitis und Lungenkrebs sowie das Vorhandensein einer Vaskulitis kleiner Gefäße neben Magenkrebs bei einer histologischen Untersuchung eines resezierten Magens.66 Alle diese Beobachtungen deuten auf einen paraneoplastischen Mechanismus für das Auftreten von Vaskulitis bei Krebspatienten hin.
Bei Patienten mit SSc wurde ein 2,1-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Malignomen beobachtet. Die häufigsten mit Sklerodermie assoziierten Krebsarten waren Brust- und Lungenkrebs. Das relative Risiko für die Entwicklung von Lungenkrebs betrug 8,3, und alle Patienten mit Sklerodermie, die Lungenkrebs entwickelten, hatten vor der Krebsdiagnose eine Lungenfibrose. Brustkrebs wurde gleichzeitig mit Sklerodermie diagnostiziert. Die meisten Fälle von Brustkrebs wurden kurz nach oder vor der Diagnose von Sklerodermie (innerhalb von zwei Jahren) diagnostiziert. Obwohl ein paraneoplastischer Mechanismus für die Entwicklung von Sklerodermie nicht berichtet wurde, kann dieser zeitliche Zusammenhang zwischen der Diagnose von Brustkrebs und SSc auf einen gemeinsamen genetischen Hintergrund, eine mögliche gemeinsame Ursache oder ein paraneoplastisches Syndrom hindeuten.3
Bei Patienten mit POEMS-Syndrom wurde über ein paraneoplastisches Sklerodermie-Syndrom berichtet. Dieses Syndrom tritt bei Patienten mit IgA-Plasmazytom auf und ist durch Polyneuropathie, osteolytische Läsionen, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie und sklerodermieähnliche Merkmale gekennzeichnet.
Hypertrophe Osteoarthropathie ist stark mit Nicht-SCLC assoziiert. Es ist gekennzeichnet durch Clubbing und schmerzhafte Schwellung und Zärtlichkeit der distalen Phalangen. Die histologische Untersuchung zeigt ein subperiostales Ödem und eine Knochenneubildung entlang der Schäfte der Röhrenknochen der Gliedmaßen. Eine Verbesserung der hypertrophen pulmonalen Osteoarthropathie wurde nach Chemotherapie oder Strahlentherapie festgestellt.6768
Das Sweet-Syndrom ist eine klinische Entität, die sich durch Fieber, Neutrophilie und zarte erythematöse coetane Plaques an Armen, Hals und Kopf manifestiert. Bei diesem Syndrom kann eine Beteiligung des Bewegungsapparates, der Lunge und der Leber auftreten. Maligne Erkrankungen, am häufigsten akute myelogenetische Leukämie, wurden mit diesem Syndrom in Verbindung gebracht.69
Autoimmune hämatologische paraneoplastische Syndrome umfassen autoimmune hämolytische Anämie und Thrombozytopenie. Diese Syndrome entwickeln sich normalerweise bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und B-Zell-Lymphom als Folge der Sekretion von warmen und kalten Anti-roten Blutkörperchen und Anti-Thrombozyten-Autoantikörpern.7071
Polyzythämie als Folge der Erythropoetinsekretion wurde mit Nierenzellkarzinomen, Sarkomen und Phäochromozytomen in Verbindung gebracht.72
Paraneoplastische Syndrome des Nervensystems sind nicht häufig und treten bei 1% der Patienten mit malignen Erkrankungen auf.65 Diese Syndrome sind das Ergebnis der Aktivierung von Autoimmunmechanismen. Die Genexpression von onkoneuralen Antigenen kann zur Bildung von anti-onkoneuralen Autoantikörpern führen, was zu verschiedenen neurologischen Syndromen führt.2973
Enzephalomyelitis ist eine entzündliche Erkrankung des Nervensystems. Es wurde bei Patienten mit SCLC und Anti-Hu-Antikörpern berichtet. Der Entzündungsprozess kann die dorsalen Ganglien, das Rückenmark, das autonome und periphere Nervensystem betreffen.387475
Von Patienten mit SCLC weisen 1-3% das Lambert-Eaton-myasthenische Syndrom (LEMS) auf. Proximale Muskelschwäche, autonome Dysfunktion und Beteiligung der Hirnnerven charakterisieren diese Störung.In den Seren von Patienten mit LEMS wurden 76 Anti-Voltage-Gated-Calcium-Kanal-Antikörper gefunden. Sie binden die aktive Zone der präsynaptischen cholinergen Synapsen und blockieren den Eintritt von Kalzium, das für die Freisetzung von Acetylcholin notwendig ist.77
Bei Krebspatienten kann sich eine motorische, sensorische oder autonome periphere Neuropathie entwickeln. Patienten mit SCLC, die hohe Titer von Anti-Hu-Antikörpern erzeugen, entwickeln eine akute Form und eine schnell fortschreitende sensorische Neuropathie aller Gliedmaßen. Alternativ können sie eine autonome Polyneuropathie aufweisen, die sich durch Gastroparese, posturale Hypotonie oder Harnverhalt manifestiert.75 Die mit dem Anti-Hu-Syndrom assoziierten motorischen peripheren Neuropathien umfassen das Guillain-Barré-Syndrom bei Patienten mit Morbus Hodgkin und die Vorderhornzell-Neuropathie bei Patienten mit Lymphom.
Eine periphere Polyneuropathie wird bei etwa 5% der Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie gefunden. In den meisten dieser Fälle bindet die monoklonale Komponente ein Glycuronylsulfat-Epitop an ein Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG). Die Bindung von Anti-MAG an periphere Nerven führt zur Entwicklung einer demyelinisierenden peripheren Neuropathie.78 Patienten mit multiplem Myelom können eine periphere sensomotorische Polyneuropathie als Folge der Bindung von monoklonalen IgG- oder IgA-Proteinen an 58, 43 und 8 kDa humane Endoneuriumantigene entwickeln.
Das Stiff-Man-Syndrom ist durch einen starken Krampf der Skelettmuskulatur gekennzeichnet. Es wurde bei Patienten mit SCLC, Brustkrebs und Thymom berichtet und es wurde festgestellt, dass es mit Anti-Amphiphysin-Antikörpern assoziiert ist. Dieser Autoantikörper reagiert mit einem 128-kDa-Protein am synaptischen Terminal, das den Vesikelkernproteinadapter AP2 und Dynamin bindet. Die Bindung dieses Autoantikörpers an Amphiphysin verhindert die Freisetzung von Neurotransmittern.79 Neuromyotonie ist eine weitere klinische Einheit, die durch Steifheit und verlängerte Aktivität der Muskeln gekennzeichnet ist. Es wurde mit dem Anti-Hu-Antikörper in Verbindung gebracht.75
Es wurden verschiedene paraneoplastische Syndrome der Nieren berichtet. Die membranöse Nephropathie, eine klinische Entität, die sich durch das nephrotische Syndrom manifestiert, ist in hohem Maße mit Malignomen assoziiert. Zweiundzwanzig Prozent der Fälle von idiopathischer membranöser Nephropathie hatten Krebs, am häufigsten Lungen-, Dickdarm- und Magenkrebs. Bei einigen Patienten mit krebsassoziierter membranöser Nephropathie wurde eine Ablagerung von krebsassoziierten Antigenen in der Basalmembran gefunden.
Patienten mit lymphoproliferativen Malignomen und insbesondere Hodgkin-Lymphom entwickeln ebenfalls ein nephrotisches Syndrom, aber die histologischen Merkmale sind die der Minimal-Change-Krankheit. Es wurde berichtet, dass bis zu 50% der Patienten mit Hodgkin-Lymphom eine Glomerulopathie mit minimaler Veränderung entwickeln können. Andere renale paraneoplastische Syndrome umfassen die Entwicklung einer schnell fortschreitenden Glomerulonephritis bei Patienten mit Plasmazellstörungen und fokaler und segmentaler Glomerulonephritis bei Patienten mit T-Zell-Lymphom.80
Die Daten legen nahe, dass eine maligne Transformation mit einer Immundefektionsregulation, der Aktivierung von B- und T-Zellen und der Erzeugung einer Vielzahl pathogener Autoantikörper verbunden sein kann, die zur Entwicklung verschiedener klinischer Entitäten führen.
RHEUMATISMUS NACH CHEMOTHERAPIE
Patienten mit malignen Erkrankungen können nach einer Chemotherapie rheumatische Manifestationen entwickeln. Der erste Bericht über diesen Zusammenhang zwischen Chemotherapie und Rheuma wurde bei acht Brustkrebspatientinnen beschrieben, die mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurden. Alle Patienten erhielten Cyclophosphamid in Kombination mit Methotrexat und Fluorouracil oder Doxorubicin und Fluorouracil. Rheumatische Symptome traten 2-16 Monate nach Abschluss der Chemotherapie auf und umfassten Myalgie, Arthralgie, Arthritis, periartikuläre Schwellung und Sehnenscheidenentzündung. Bei allen Patienten war die Erythrozytensedimentationsrate normal und Rheumafaktor wurde in ihren Seren nicht nachgewiesen.81
Nachfolgende Studien haben einen ähnlichen Zusammenhang zwischen Chemotherapie bei Brustkrebs und Rheuma berichtet.8283 Dieses Syndrom wurde auch bei Patienten mit Eierstockkrebs und Non-Hodgkin-Lymphom festgestellt.8384 In einer Überprüfung von 23 Fällen von Frauen mit Brustkrebs, die nach einer Chemotherapie Rheuma entwickelten, entwickelte eine Patientin SLE. Diese Patientin hatte jedoch vor der Diagnose von Brustkrebs eine autoimmune hämolytische Anämie, was darauf hindeutet, dass eine Chemotherapie Autoimmunmechanismen aktivieren kann.85 Es wurde auch festgestellt, dass eine Chemotherapie rheumatische Symptome bei Patienten verschlimmern kann, die vor der Chemotherapie Beschwerden hatten.
Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht klar und kann multifaktoriell sein. Mögliche Mechanismen sind Steroidentzug, frühe Menopause oder Nebenwirkungen von Cyclophosphamid und anderen Chemotherapeutika.86 Neun der 23 Patienten in Warner’s series85 entwickelten ihre rheumatischen Symptome kurz nach Beginn der Behandlung mit Tamoxifen. In einer anderen Studie entwickelten drei Patienten nach der Behandlung mit Tamoxifen eine entzündliche Polyarthritis.87
Rheumatische und autoimmune Merkmale können sich nach der Behandlung mit anderen Chemotherapeutika entwickeln. Das Raynaud-Phänomen kann nach der Behandlung mit Bleomycin, Vinblastin und Cisplatin auftreten.88digitale Ischämie und Nekrose wurden mit 5-Fluorouracil in Verbindung gebracht.89 SSc-ähnliche Erkrankungen wurden nach Behandlung mit Bleomycin berichtet. Raynaud-Phänomen, Hautverdickung und Lungenfibrose charakterisieren diese Entität.
Die Behandlung von neoplastischen Erkrankungen mit immunmodulierenden Mitteln kann zu einem Zustand der Autoimmunität führen. Die Behandlung mit Interferon α wurde mit der Bildung von Autoantikörpern und der Induktion von Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht.Während und nach der Behandlung mit Interferon wurden 90 Schilddrüsen-Autoantikörper, einschließlich Antithyroglobulin und Antithyroidperoxidase, sowie Autoantikörper im Zusammenhang mit Autoimmunhepatitis nachgewiesen.90 In ähnlicher Weise können sich nach der Behandlung mit Interferon symmetrische Polyarthritis, SLE und andere Autoimmunerkrankungen entwickeln.91-93
Mehrere Fälle von Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen, einschließlich chronischer myeloischer Leukämie und essentieller Thrombozytose, entwickelten nach Behandlung mit Interferon α und Interferon γ SLE.91-93 Siebenundzwanzig (20%) von 137 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie oder essentieller Thrombozytose entwickelten nach Interferonbehandlung rheumatische Symptome93. Während der Interferonbehandlung wiesen 18 (72%) von 25 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie eine antinukleäre Antikörperpositivität auf. Von diesen berichteten 15 Symptome im Zusammenhang mit rheumatischen Erkrankungen und drei Patienten erfüllten die Einstufungskriterien für SLE. In einer anderen Studie entwickelten 19% von 135 Patienten mit malignem Karzinoid-Syndrom Autoimmunerkrankungen, einschließlich autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen, SLE, perniziöser Anämie und Vaskulitis.94
Die Daten deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Interferon die Entwicklung von Autoimmunität auslösen kann und nicht bei Patienten mit klinischen und Labormerkmalen angewendet werden sollte, die auf Autoimmunerkrankungen hindeuten.
