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Während verschiedene Strategien — von der Kalorienrestriktion bis zur genetischen Manipulation — nachweislich die Lebensdauer von Modellorganismen im Labor verlängern, genießen diese Tiere nicht unbedingt längere Gesundheitsperioden. (Siehe „Quantität oder Qualität?“) Am Ende müssen Forscher, die das Altern untersuchen, nicht nur lernen, wie man das Leben verlängert, sondern auch, wie man altersbedingte Krankheiten und körperlichen Verfall verhindert.

„Das Ziel wäre, die Gesundheitsspanne zu erhöhen, nicht die Lebensdauer“, sagt Rossi. „Es macht keinen Spaß zu leben, um wirklich alt zu sein, wenn Ihre Gesundheit so weit abnimmt, dass es keinen Spaß mehr macht, am Leben zu sein.“

Schadensbegrenzung

Bei der DNA-Replikation macht die am Prozess beteiligte zelluläre Maschinerie Fehler, die zu Veränderungen in der DNA-Sequenz führen. Auch Mutagene wie reaktive Sauerstoffspezies (ROS) oder UV-Strahlung können die DNA schädigen. Die meiste Zeit reparieren DNA-Reparaturmechanismen den Schaden, aber Fehler rutschen durch und sammeln sich an, wenn ein Organismus altert. Das Altern wurde auch mit der Verschlechterung der DNA-Reparaturmaschinerie in Verbindung gebracht, wodurch dauerhafte Fehler in älteren Organismen häufiger auftreten.

© TAMI tolpasobald die DNA zu stark geschädigt ist, töten sich die Zellen selbst oder gehen in einen nichtreplizierenden Zustand über, einen Prozess, der als Seneszenz bezeichnet wird. Der Verlust von Zellen kann zu Gewebeatrophie und Funktionsstörungen führen. Und seneszente Zellen, obwohl weitgehend ruhend, können tatsächlich den Alterungsprozess beschleunigen, indem sie entzündliche Zytokine sekretieren, von denen angenommen wird, dass sie zu Atherosklerose und anderen altersbedingten Krankheiten beitragen. Darüber hinaus zeigen DNA-Gerüstproteine, die typischerweise zur Stabilisierung des Genoms beitragen, Veränderungen mit dem Alter, die zu einer gestörten Zellteilung, erhöhter Seneszenz und anderen Alterungsprozessen beitragen.

Es ist zwar unklar, wie genau DNA-Schäden zum Altern beitragen, aber sicher ist, dass die Schäden und Mutationen zu Krebs beitragen, sagt Jan Vijg, Genetiker am Albert Einstein College of Medicine in New York City. „Es gibt diesen exponentiellen Anstieg des Krebsrisikos während des Alterns, also ist es überhaupt nicht unwahrscheinlich . . . diese Anhäufung von Schäden am Genom ist hier wirklich ein wichtiger Faktor „, sagt er.

Vorzeitige Alterungskrankheiten beim Menschen weisen auch auf die Rolle von DNA-Reparatur- und Stabilisierungsmechanismen im Alterungsprozess hin. Zum Beispiel haben Menschen mit Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom Mutationen in einem Gen, das Gerüstproteine codiert, die als Kernlamine bezeichnet werden, und leiden als Kinder an Haarausfall, einem gealterten Aussehen, Sehstörungen und Atherosklerose. In einem anderen Beispiel haben Patienten mit Werner-Syndrom, die als Teenager Symptome des fortgeschrittenen Alterns entwickeln, Mutationen in einem Gen, das an der DNA-Reparatur beteiligt ist. (Siehe „Ernährung des alternden Gehirns.“)

Das Altern wurde mit der Verschlechterung der DNA-Reparaturmaschinerie in Verbindung gebracht, wodurch dauerhafte Fehler in älteren Organismen häufiger auftreten.

Aber wie DNA-Schäden bei normalen Erwachsenen zum Altern führen, bleibt eine offene Frage. „Wir haben wunderschöne Sequenzierungsmethoden der nächsten Generation und können die DNA, die wir aus einem Gewebe isolieren, sequenzieren. Aber das wird uns nicht viel helfen, weil Mutationen zufällig sind und sich von Zelle zu Zelle unterscheiden „, sagt Vijg, der jetzt versucht zu verstehen, wie solche Mosaike von Zellen zusammenarbeiten, um das Altern zu verursachen. -Kate Yandell

Epigenetische Verschiebungen

In den frühen 1990er Jahren untersuchte Jean-Pierre Issa, damals an der Johns Hopkins University, Veränderungen der DNA—Methylierung in Darmkrebszellen, als er bemerkte, dass sich die epigenetischen Markierungen im Laufe der Zeit verschoben – nicht nur in Tumorzellen, sondern in geringerem Maße auch in einer Vielzahl gesunder Zellen. Tatsächlich hat die Kartierung der DNA-Methylierung in menschlichen Zellen gezeigt, dass einige Bereiche des Genoms mit zunehmendem Alter hypermethyliert werden, während andere eine reduzierte Methylierung aufweisen. Es wurde auch gezeigt, dass sich Histonmodifikationen, eine andere Art epigenetischer Markierung, in einigen menschlichen Geweben mit dem Alter verändern.

© TAMI tolpatdiese Veränderungen geschehen durch Fehler während der Replikation oder Reparatur von DNA-Schäden. Während der Replikation werden DNA-Methylierung und Histonmodifikationen nicht immer perfekt reproduziert. Wenn DNA beschädigt ist, müssen Reparaturproteine oft epigenetische Markierungen entfernen, um auf das beschädigte genetische Material zuzugreifen und es zu reparieren. Epigenetische Markierungen können dann weggelassen oder falsch ersetzt werden.

Die Frage ist nun, ob diese epigenetischen Veränderungen das Altern beeinflussen. „Ist dies ein Epiphänomen, das nur passiert, weil wir altern, oder verursacht es tatsächlich Symptome oder Krankheiten des Alterns und begrenzt die Lebensdauer?“ sagt Issa, der jetzt die Epigenetik von Krebs und Altern an der Temple University in Philadelphia, Pennsylvania, studiert.

Es ist bekannt, dass epigenetische Veränderungen zu Krebs beitragen, und es gibt faszinierende Beweise aus Tiermodellen, dass Änderungen an Histonmodifikationen das Altern beeinflussen. Beispielsweise verlängert die Hemmung eines Histondemethylase-Enzyms die Lebensdauer von Caenorhabditis elegans (Cell Metab, 14: 161-72, 2011), während Veränderungen an Proteinen, die an der Methylierung von Histonen beteiligt sind, zu langlebigeren Fliegen (PNAS, 107: 169-74, 2010) und Würmern (Nature, 466: 383-87, 2010) führen. In ähnlicher Weise kann die Veränderung der Acetylierung die Lebensdauer von Hefen beeinflussen. (Siehe „Weiwei Dang: Epigenetik im Altern.“) Issa sucht derzeit nach Medikamenten, die die DNA-Methylierung bei Krebs modulieren können, und hofft, dass sie eines Tages das Altern verlangsamen können.
Aber DNA-Methylierungsänderungen mit dem Alter sind nicht einheitlich, stellt er fest. „Wir gewinnen an einigen Standorten, und wir verlieren an anderen Standorten“, sagt Issa. Das einfache Löschen oder Überexprimieren von Methyltransferasen reicht nicht aus, um die Methylierungsmuster der Jugend zu rekapitulieren. -Kate Yandell

Telomer trouble

© TAMI TOLPAEINE besonders einflussreiche Form von DNA-Schäden tritt an Telomeren auf, den sich wiederholenden Sequenzen, die Chromosomen bedecken und sich mit dem Alter verkürzen. Während Keim- und Stammzellen ein Enzym namens Telomerase exprimieren, das die Telomere auffüllt, schrumpfen die Telomere der meisten Zellen mit jeder Teilung, da die DNA-Polymerase die Enden der Chromosomen nicht vollständig replizieren kann. Wenn die Telomere zu stark schrumpfen oder beschädigt sind, durchlaufen die Zellen Apoptose oder treten in die Seneszenz ein.

Telomerschäden haben deutliche Auswirkungen auf das Altern. Mäuse mit kurzen Telomeren haben eine verringerte Lebensdauer und eine verringerte Stammzell- und Organfunktion, während Mäuse, deren Telomerase im Erwachsenenalter erhöht ist, langsamer altern (EMBO Mol Med, 4: 691-704, 2012). Beim Menschen ist mutierte Telomerase mit Störungen verbunden, die eine Organfunktionsstörung und ein erhöhtes Krebsrisiko mit sich bringen (J Clin Invest, 123: 996-1002, 2013).

In den letzten Jahren haben Forscher auch gezeigt, dass Telomere Ziele von stressinduzierten DNA-Schäden sind (Nat Comm, 3: 708, 2012). „Aus Gründen, die wir noch nicht wirklich verstehen, reagieren sie sehr empfindlich auf äußeren Stress als der Rest des Genoms“, sagt João Passos, Forscher am Institute for Ageing der Newcastle University in Großbritannien.

Sobald Telomere beschädigt wurden, sind sie schwer zu reparieren. Sie schützen Chromosomen davor, miteinander zu verschmelzen, indem sie Proteinkomplexe, sogenannte Shelterine, rekrutieren, die verhindern, dass übereifrige DNA-Reparaturproteine lose Enden mit Doppelstrangbrüchen verwechseln. Dies kann jedoch auch verhindern, dass Reparaturproteine auf legitime DNA-Schäden zugreifen, was zu Zelltod oder Seneszenz führt.

Telomere könnten besonders anfällig für DNA-Schäden sein, um den Körper vor Krebs zu schützen, schlägt Passos vor. Weil sie durch Stressoren unverhältnismäßig stark geschädigt werden und weil Telomerschäden so oft zu Seneszenz führen, könnten sie wie Kanarienvögel in Kohlengruben sein und Zellen warnen, dass Karzinogene vorhanden sind. Telomere können in der Tat DNA-Schädigungssensoren sein, die die Zellproliferation in Zeiten von Stress abschalten, sagt Passos. Dies ist ein zweischneidiges Schwert, da Seneszenz das Krebsrisiko senkt, aber auch zu Alterungssymptomen führt. -Kate Yandell

In den Falten

Das Leben hängt von der richtigen Proteinfunktion ab. Und bei der richtigen Proteinfunktion dreht sich alles um die richtige Proteinfaltung. Unförmige Proteine werden oft unbrauchbar gemacht und können zusammen mit anderen fehlgefalteten Proteinen in Zellen verklumpen. Es ist noch nicht klar, ob Proteinfehlfaltung zu Alterung führt, aber es scheint, dass es eine fast unvermeidliche physiologische Realität ist, dass die beiden zusammenfallen. Um die Verletzung noch schlimmer zu machen, führt das fortschreitende Alter auch zum Rückgang molekularer Chaperone, die den Faltungsprozess unterstützen, und von Schutzwegen, die normalerweise dazu beitragen, falsch gefaltete Proteine aus Zellen zu entfernen.

© TAMI TOLPA“Die große offene Frage ist, ob die Anhäufung von fehlgefalteten Proteinaggregaten die Ursache oder Folge des Alterungsprozesses ist“, sagt Claudio Soto, Neurowissenschaftler am Health Science Center der University of Texas in Houston, der die Auswirkungen von fehlgefalteten Proteinaggregationen im Gehirn untersucht. „Die Hypothese ist, dass es vielleicht eine weit verbreitete Anhäufung von fehlgefalteten Proteinaggregaten gibt, die alle Zellen im Körper betreffen und eine fortschreitende Funktionsstörung der Zellen im Körper hervorrufen, die zum Altern führt.“

Der Modellorganismus C. elegans hat verlockende Hinweise geliefert, die helfen können, die Hühner- oder Ei-Frage in Bezug auf Proteinfehlfaltung und Alterung zu beantworten. Der Molekularbiologe Richard Morimoto von der Northwestern University und seine Kollegen zeigten, dass die Proteostase-Maschinerie des Wurms, zu der molekulare Chaperone, Stressreaktions-Transkriptionsfaktoren und proteinabbauende Enzyme gehören, sehr früh in der dreiwöchigen Lebensspanne des Tieres zusammenbricht (PNAS, 106: 14914-19, 2009). „Interessant ist, dass dies sehr früh im Erwachsenenalter geschieht“, sagt Morimoto. „Sie sehen diese Veränderungen innerhalb weniger Tage, nachdem Sie erwachsen geworden sind.“

Soto sagt, dass Probleme mit der Proteinfaltung für die Vielzahl molekularer Mängel, die einen alternden Körper charakterisieren, von zentraler Bedeutung sein könnten. Schließlich ist eine normale Proteinfaltung für die Genexpression, die Enzymfunktion und eine Vielzahl anderer wichtiger physiologischer Ereignisse notwendig. „Dies könnte tatsächlich die verschiedenen Prozesse vereinheitlichen“, sagt er.
Und wenn Proteinfehlfaltung als eine Art Dreh- und Angelpunkt beim Altern wirkt, kann die Korrektur eine Möglichkeit sein, eine Vielzahl von altersbedingten Krankheiten abzuwehren oder sogar selbst zu altern, fügt Soto hinzu. „Die gute Nachricht ist, dass man sich in diesem Fall vorstellen kann, wirklich einzugreifen und den Alterungsprozess zu verzögern.“ -Bob Grant

Die Goldilocks-Organelle

© TAMI TOLPADie in den 1950er Jahren entwickelte Radikaltheorie des Alterns legt nahe, dass reaktive Sauerstoffspezies (ROS) das Altern verursachen, indem sie globale Zellschäden verursachen. Als eine der Hauptquellen von ROS wird vermutet, dass Mitochondrien — und insbesondere ROS—Verletzungen dieser Organellen und ihrer DNA – auch eine Rolle beim Altern spielen. „Es ist eine der robusten Theorien des Alterns“, sagt Gerald Shadel, der Mitochondrien an der Yale University studiert. Oft, sagt er, ist es das, was einem zuerst einfällt, wenn man an die molekularen und zellulären Mechanismen des Alterns denkt. Und obwohl es einige Beweise dafür gibt, „gibt es jetzt viele Beweise gegen dieses Konzept.“

Ab den 1990er Jahren beobachteten Wissenschaftler, die Modellorganismen untersuchten, Phänomene, die der Theorie der freien Radikale widersprachen. Zum Beispiel haben Enzyme, die die Produktion von ROS blockieren, die Lebensdauer von Mäusen nicht verlängert; bei Würmern erhöhte die Belastung der Mitochondrien in einem bestimmten Entwicklungsstadium tatsächlich die Lebensdauer; und wie Shadels Gruppe 2011 zeigte, verlängerte die Erhöhung der mitochondrialen ROS die Langlebigkeit in Hefe (Cell Metab, 13: 668-78, 2011). „Es sieht so aus, als ob die ROS-Signalisierung für die normale Physiologie wichtig ist“, sagt Shadel.

Solche Beweise tragen dazu bei, eine neue Sicht auf oxidative Schäden an Mitochondrien zu entwickeln. „Wenn der Schaden nicht zu schwerwiegend ist, gibt es eine Art Schutzreaktion“, sagt Toren Finkel, ein Alternsforscher am National Heart, Lung, and Blood Institute. „Was dich nicht umbringt, macht dich stärker.“

Es gibt jedoch eine Grenze dafür, wie viel Schaden die Organelle verkraften kann, und mitochondriale Dysfunktion kann durchaus zum Altern beitragen. Neuere Erkenntnisse an Mäusen zeigen, dass Mutationen in der mitochondrialen DNA mit einer verkürzten Lebensdauer verbunden sind (Sci Rep, 4: 6569, 2014). „Es stimmt mit dieser Idee überein, dass man vielleicht durch den Stoffwechsel oxidativen Stress bekommt, dann DNA-Schäden bekommt, dann lässt uns der Rückgang der Mitochondrienfunktion altern“, sagt Finkel. „Ich denke, da steckt noch viel dahinter .“

Ab den 1990er Jahren beobachteten Wissenschaftler, die Modellorganismen untersuchten, Phänomene, die der Theorie der freien Radikale widersprachen.

Shadel sagt, dass die Rolle der Mitochondrien beim Altern wahrscheinlich nicht auf ROS oder sogar DNA-Schäden beschränkt ist. Angesichts der weitreichenden Beteiligung der Organellen an Stoffwechsel, Entzündung und epigenetischer Regulation der Kern-DNA sagt Shadel: „Ich denke, sie sind zentrale Integratoren vieler der Wege, die wir mit dem Altern in Verbindung gebracht haben.“ -Kerry Grens

Stammzellen

Gesunde Erwachsene produzieren jeden Tag etwa 200 Milliarden neue rote Blutkörperchen, um die gleiche Anzahl zu ersetzen, die alle 24 Stunden aus dem Kreislauf entfernt wird. Aber die Rate der Blutzellenproduktion nimmt mit dem Alter ab. Aus diesem und anderen Gründen sind rund 10 Prozent der Menschen ab 65 Jahren anämisch. Wissenschaftler untersuchen nun, wie hämatopoetische Stammzellen (HSCs) und andere Stammzellpopulationen mit zunehmendem Alter eine verringerte Regenerationsfähigkeit aufweisen. (Siehe „In Old Blood“, The Scientist, August 2014.)

„Es ist ein Rätsel, warum diese sich selbst erneuernden Zellen in verschiedenen Geweben nicht mehr funktionieren“, sagt der Genetiker Norman Sharpless von der University of North Carolina an der Chapel Hill School of Medicine. „Die Natur der molekularen Alterung auf zellulärer Ebene ist nicht vollständig bekannt.“

© TAMI tolpawährend HSCs für längere Zeit inaktiv oder ruhend bleiben, bleiben sie anfällig für DNA-Schäden. Und während dieser Ruhephasen in Maus-HSCs schwächen sich die DNA-Schadensreaktion und die Reparaturwege ab, berichteten Harvard-Forscher Derrick Rossi und seine Kollegen kürzlich (Cell Stem Cell, 15: 37-50, 2014). Diese verringerte Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Schäden kann schädliche Mutationen zum Verweilen bringen. „Was wir gefunden haben, ist, dass dieses Luxusleben auf der Couch für die Gesundheit eines HSC ungefähr so schädlich ist wie das Leben, das ständig auf der Couch verbracht wird“, sagt Rossi.

Forscher haben auch epigenetische Veränderungen, wie locus-spezifische Veränderungen in der DNA-Methylierung, mit der verringerten Regenerationsfähigkeit von Stammzellen mit dem Alter in Verbindung gebracht. Und altersbedingte Veränderungen in der Umgebung, in der sich Stammzellen teilen und differenzieren, die als Stammzellnische bezeichnet werden, können ebenfalls zur Stammzellalterung beitragen. Wie beispielsweise Hartmut Geiger von der Universität Ulm und seine Kollegen 2012 zeigten, beeinflussen altersbedingte Veränderungen in unterstützenden Nischenzellen die Populationen hämatopoetischer Vorläuferzellen: junge Mikroumgebungen förderten homogenere Zellgruppen als ältere (PLOS ONE, doi: 10.1371 / journal.pone.0042080, 2012).

Warum und wie sich Stammzellen mit zunehmendem Alter verlangsamen, ist immer noch ein Rätsel. „Jeder hat eine Lieblingstheorie“, sagt Sharpless, aber „es ist eine Art offene Frage.“ -Tracy Vence

Cell talk

Stammzellen und andere Zellen, die beschädigt werden und abnehmen, altern nicht isoliert. Forscher finden heraus, dass einige Prozesse des Alterns die Freisetzung von Regulatoren beeinflussen, die im Blut zirkulieren. „Zu einer Zeit dachten alle, nun, Zellen werden einfach alt und sterben“, sagt Paul Robbins vom Scripps Research Institute. „Aber die Zellen tun mehr als nur sterben. Sie tun negative Dinge und bleiben bestehen.“

© TAMI Tolpaon Ein solcher Regulator ist der Wachstumsdifferenzierungsfaktor 11 (GDF11), der die Genexpressionsmuster steuert, die die Front-to-Back-Orientierung in Säugetierembryonen bestimmen und mit zunehmendem Alter messbar abnehmen. Kürzlich schloss sich ein Team von Forschern der Harvard Medical School jungen und alten Mäusen chirurgisch an — eine klassische Technik namens Parabiose —, um die Rolle von durch Blut übertragenen Faktoren beim Altern zu untersuchen. Amy Wagers, Richard Lee und ihre Kollegen fanden heraus, dass junges Blut einige verlorene Funktionen in den Herzen, Gehirnen und Skelettmuskeln älterer Mäuse wiederherstellen kann und dass diese Effekte durch die Behandlung alter Mäuse mit GDF11 repliziert werden können (Cell, 153: 828-39, 2013; Wissenschaft, 344:630-34; 344:649-52, 2014).

Die Forscher arbeiten nun daran, die Quellen des zirkulierenden GDF11 zu lokalisieren und die Mechanismen zu verstehen, mit denen es alterndes Gewebe umgestaltet. Eine weitere wichtige Frage ist, „wie konsistent dies bei Säugetieren ist“, sagt Lee, „denn dann könnten diese Dinge, die wir bei Mäusen tun, für den Menschen relevanter werden.“

Das Team sammelt Blutproben von Säugetieren unterschiedlichen Alters — „alles von Katzen bis zu Kühen“ und anderen Nutztieren, sagt Lee —, um ihre GDF11-Spiegel zu untersuchen. Sie hoffen auch, eine empfindlichere Methode zur Messung des Proteins beim Menschen zu entwickeln, um Assoziationen zwischen GDF11-Spiegeln und altersbedingten Krankheiten zu testen.

Andere Wissenschaftler konzentrieren sich auf den Transkriptionsfaktor NF-kB, einen zentralen Aktivator von Entzündungen, als Treiber des Alterns. Eine Überaktivierung von NF-kB kann dazu führen, dass seneszente Zellen Zytokine freisetzen, die Entzündungen stimulieren und zu einer weiteren Degeneration führen, selbst in weit entfernten Körperteilen. „Es scheint, dass mit fast allem, was NF-kB aktiviert, wenn Sie es reduzieren, es das Altern verbessert“, sagt Robbins. Er und seine Kollegen haben gezeigt, dass die Hemmung von NF-kB die Zellseneszenz bei Mäusen abwehren kann, die aufgrund von DNA-Reparaturdefekten vorzeitig altern (J Clin Invest, 122: 2601-12, 2012). “ um zu sehen, ob wir den Beitrag dessen, was in einer Zelle vor sich geht, im Vergleich zu dem Beitrag dessen, was diese Zelle absondert, verstehen können, der Zellen aus der Ferne beeinflusst“, sagt er. -Molly Sharlach

Korrektur (2. März): Diese Geschichte wurde aktualisiert, um Norman Sharpless korrekt als Genetiker und nicht als klinischen Genetiker zu identifizieren. Der Wissenschaftler bedauert den Fehler.