Woodring „Woody“ Wright fand heraus, dass er vor 12 Jahren ein multiples Myelom hatte, als er nieste und sich einen Wirbel brach, der durch den Krebs beschädigt worden war. Wright, der Professor für Zellbiologie am Southwestern Medical Center der Universität von Texas in Dallas ist, und seine Ärzte bekämpften die Krankheit energisch. Aber nach einem Jahrzehnt der Behandlung, Ihm gingen die Möglichkeiten aus und er überlegte, in ein Hospiz zu schauen.
Dann schrieb sich Wright in eine klinische Studie mit einem „lebenden Medikament“ ein, das hergestellt wurde, indem er einige seiner eigenen Immunzellen extrahierte, genetischen Code hinzufügte, damit sie sein Myelom erkannten und diese Waffenzellen wieder in seinen Körper einführten, um seinen Krebs anzugreifen, eine Art, von der allgemein angenommen wird, dass sie unheilbar ist.
Heute, mehr als zwei Jahre später, zeigt Wright keine Anzeichen eines multiplen Myeloms, arbeitet wieder an seiner Forschung und sieht sich geheilt. Sogar seine Ärzte, die seinen Fall vorsichtiger als „anhaltende vollständige Reaktion“ bezeichnet haben, beginnen zu denken, dass „Heilung“ kein zu starkes Wort sein könnte.
„Ich glaube wirklich, dass Woody geheilt werden könnte“, sagt Adam D. Cohen, MD, Direktor der Myelom-Immuntherapie an der University of Pennsylvania in Philadelphia und Hauptautor des Abstracts vom Dezember 2017, in dem die Ergebnisse der Studie, an der Wright teilnahm, berichtet wurden. „Wir treten in eine neue Phase der Behandlung des Myeloms ein. Ich kann mich nicht an eine andere Zeit erinnern, als es so viele Phase-1-Myelom-Studien gab, die eine so hohe Ansprechrate aufwiesen.“
UMZUG IN MYELOM
Chimäre Antigenrezeptor (CAR) -T-Zelltherapien, wie die Behandlung, die Wright hatte, wurden ursprünglich für den Einsatz bei anderen Blutkrebsarten entwickelt und von der Food and Drug Administration (FDA) für bestimmte Arten von Lymphomen und Leukämien zugelassen. Maßgeschneiderte Versionen, die entwickelt wurden, um verschiedene Antigene zu erkennen und zu bekämpfen, werden bei anderen malignen Erkrankungen getestet, wobei einige der vielversprechendsten Daten aus Studien stammen, die Patienten mit multiplem Myelom behandeln. Andere Teams entwickeln Medikamente, die Chemotherapeutika mit Myelomatargeting-Immunzellen verbinden. Es ist auch die Rede davon, bei einigen Patienten, die einen Vorläufer des Myeloms haben, andere gezielte Behandlungen anzuwenden, um zu verhindern, dass sie an der Krankheit erkranken.
Ansprechraten auf CAR-T-Zelltherapie bei multiplem Myelom sind atemberaubend: Auf der Jahrestagung 2017 der American Society of Hematology (ASH) im Dezember berichteten Forscher, dass bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40 Wochen 17 von 18 auswertbaren Patienten eine objektive Reaktion erzielt hatten, was bedeutet, dass ihre Tumoren mindestens die Mindestschrumpfungsziele erreichten. Diese Gruppe umfasste 10 die eine vollständige Reaktion erlebten, was bedeutet, dass Krebs fast oder vollständig eliminiert worden war; Neun von ihnen reagierten gut genug, um negativ auf minimale Restkrankheit zu testen: Empfindliche Nachweistechniken zeigten nur Spuren von Myelomzellen in jeder 100.000 normalen Markzellen – ein erstaunlicher Befund, wenn man bedenkt, dass die Patienten in der Studie durchschnittlich sieben vorherige Behandlungen vor der Einschreibung unterzogen hatten.
Diese bahnbrechende Behandlung wird vorerst nur in klinischen Studien und in erster Linie Patienten angeboten, deren Krankheit nach vielen Therapien wieder aufgetreten ist. Wright zum Beispiel versuchte 11 Behandlungsschemata oder -linien, bevor er sich in die CAR-T-Zell-Studie einschrieb. Es gibt eine robuste Diskussion darüber, ob diese Behandlung bei Patienten mit früheren Krankheitsstadien angewendet werden könnte, obwohl die meisten Experten sagen, dass dies mindestens einige Jahre entfernt ist.
Das multiple Myelom ist eine Erkrankung von Plasmazellen, weißen Blutkörperchen im Knochenmark, die als Schlüsselbestandteile des Immunsystems Antikörper bilden. Unkontrolliertes Wachstum von Plasmazellen kann zu Anämie, Frakturen und Knochenschmerzen führen, die Anzahl normaler Blutzellen verringern und große Mengen abnormaler Proteine produzieren, die die Nieren und andere Organe schädigen und das Immunsystem unterdrücken können.
Die Behandlung des multiplen Myeloms ist komplex und umfasst in der Regel eine Kombination aus traditioneller Chemotherapie, Nicht-Chemotherapeutika, die auf die Krebszellen abzielen, Kortikosteroiden und bei Patienten, die es vertragen, Stammzell- / Knochenmarktransplantation. Die genaue Kombination und der Zeitpunkt dieser Behandlungen variieren von Patient zu Patient. Aber selbst mit großen Fortschritten in der Überlebensdauer und Lebensqualität in den letzten Jahrzehnten bleibt das Multiple Myelom eine Krankheit ohne endgültige Heilung.
Verglichen mit anderen Behandlungen für die Krankheit sind CAR-T—Zellen ein anderes Tier – eine lebende Droge. Das Verfahren passt das Immunsystem eines Patienten an, um seinen eigenen Krebs zu bekämpfen, Teil eines größeren Feldes namens Immuntherapie, das die Onkologie-Welt im Sturm erobert hat. Anstatt einen Patienten durch Monate oder Jahre der Therapie zu ziehen, dauert die Behandlung mit CAR-T-Zellen nur wenige Wochen – danach teilen sich die modifizierten T-Zellen weiter im Körper und bekämpfen mögliche Rückfälle, was einen langfristigen Schutz bietet. Die Strategie bietet die Möglichkeit einer dauerhaften Heilung für Patienten, die zuvor keine Optionen hatten.
Ein REGIME, KEIN MEDIKAMENT
CAR-T-Zell-Behandlungen können genauer als Therapien als als Medikamente beschrieben werden. Die Technik umfasst die T-Zellen eines Patienten, eine Art Lymphozyten oder weiße Blutkörperchen. Lymphozyten identifizieren und erinnern sich an eindringende Bakterien und Viren, indem sie Marker auf den Oberflächen infektiöser oder maligner Zellen erkennen. Durch genetische Veränderung sind T-Zellen in der Lage, Marker zu erkennen, die mit bestimmten Krebsarten assoziiert sind. Der Marker, auf den bei Patienten mit multiplem Myelom abgezielt wird, heißt BCMA oder B-Zell-Reifungsantigen.
Ärzte nehmen die Blutzellen eines Patienten, isolieren die weißen Blutkörperchen und verwenden eine stark modifizierte Form von HIV, dem Virus, das AIDS verursacht, um eine neue Kodierung in das Gen einzufügen, das die T-Zellen des Patienten herstellt. Das Virus kann HIV oder AIDS nicht auf Patienten übertragen, ist jedoch ein ideales Verabreichungssystem für die neue Codierung. Das liegt daran, dass HIV normalerweise Zellen infiziert, indem es seine eigene DNA einfügt, damit es sich replizieren kann. Und HIV infiziert normalerweise T-Zellen, indem es spezifische Rezeptoren erkennt und andere Zellen unberührt lässt.
Durch Einfügen der neuen Codierung verwandelt das Virus T—Zell-Rezeptoren in eine Chimäre oder eine Mischung aus dem genetischen Code des Patienten und seinem eigenen, die alle darauf programmiert sind, Krebszellen zu finden und abzutöten, die mit einem bestimmten Marker oder Antigen – in diesem Fall BCMA – markiert sind.
Die CAR-T-Zell-Therapien, die letztes Jahr zur Behandlung von Leukämie und Lymphom zugelassen wurden, zielten auf einen Antigenmarker namens CD19 ab. Die Studien zum multiplen Myelom zielen auf BCMA ab, da es bei den meisten Patienten, die die Krankheit entwickeln, exprimiert wird, aber normalerweise nicht in Nicht-Blutzellen oder gesunden B-Zellen exprimiert wird. Das ist ein gutes Behandlungsziel: Die CAR-T-Zellen töten die Myelomzellen ab und lassen gesunde Zellen meist in Ruhe.
Um das lebende Medikament herzustellen, werden T-Zellen entfernt, indem Vollblut durch eine dialyseähnliche Maschine entnommen wird, die Lymphozyten (einschließlich T-Zellen) abspinnt und den Rest der Blutbestandteile an den Patienten zurückgibt. Die gesammelten Zellen werden (unter Verwendung von HIV oder einer anderen Technik) mit dem Gen transfiziert, das den Teil des T-Zell-Rezeptors codiert, der BCMA erkennt. Dann werden diese bearbeiteten CAR-T-Zellen im Labor in die Hunderte von Millionen erweitert. In der Zwischenzeit wird der Patient normalerweise mit einer Chemotherapie behandelt, um die meisten abnormalen Myelomzellen zusammen mit einigen normalen Lymphozyten auszurotten und Platz für die neuen Zellen zu schaffen.
Schließlich werden die CAR-T-Zellen wieder in das Kreislaufsystem des Patienten infundiert. Wenn alles gut geht, vermehren sie sich zu einer vorrückenden Armee und nehmen alle krebsartigen Plasmazellen heraus, indem sie ihre Zellmembranen platzen lassen und den Patienten in Remission bringen. Die CAR-T-Zellen können Jahre später im Blutkreislauf nachgewiesen werden.
In gewissem Sinne kombiniert die CAR-T-Zell-Behandlung Zelltherapie, Gentherapie und Immuntherapie in einem Paket. Experten sagen, dass es eine radikale Abkehr von allen bisherigen Medikamenten darstellt.
Herausforderungen bleiben: CAR-T-Zell-Therapien sind unglaublich kompliziert, und jede Behandlung kostet Hunderttausende von Dollar. Die Forscher sind sich nicht sicher, wie sie dies zu einem weit verbreiteten Standardteil der Myelombehandlung machen können.
Darüber hinaus verursacht die Einführung der waffenfähigen T-Zellen oft einen „Zytokinsturm“, in dem viele Krebszellen auf einmal sterben und zusammen mit den T-Zellen selbst Substanzen freisetzen, die Entzündungen verursachen. Dies kann zu miserablen grippeähnlichen Symptomen wie Fieber und sogar zu niedrigem Blutdruck und Organschäden führen, die lebensbedrohlich sein können.
Die Ergebnisse der an der ASH vorgestellten Studie mit 21 Patienten zeigten, dass 71 Prozent der Teilnehmer ein Zytokinfreisetzungssyndrom hatten, in den meisten Fällen leicht oder mittelschwer. Darüber hinaus hatten 86 Prozent eine schwere Neutropenie (ein Blutbildproblem, das zu einer Infektion führen kann); 57 Prozent, schwere Anämie (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen); 43 Prozent, schwere Thrombozytopenie (niedriger Blutplättchenspiegel); und 21 Prozent, Neurotoxizität (Schädigung des Gehirns oder des Nervensystems).
BEYOND PROOF OF PRINCIPLE
Trotz dieser Nachteile werden CAR-T-Zell-Therapien bei vielen Krebsarten getestet. Studien zum multiplen Myelom konzentrieren sich auf die National Institutes of Health in Bethesda, Maryland; Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) in New York City; und die Universität von Pennsylvania in Philadelphia. Viele andere Krebszentren in den USA, Kanada und Europa arbeiten jedoch an diesen Studien zusammen und nehmen Patienten auf. Die Forscher wollen den Ansatz bei einer größeren Anzahl von Patienten testen, um herauszufinden, warum die veränderten T-Zellen bei einigen Patienten bestehen bleiben, bei anderen jedoch nicht. „Jetzt gibt es viele weitere Studien für die richtigen Patienten“, sagt Cohen.
„Wir haben den Nachweis des Prinzips“, sagt C. Ola Landgren, M.D., Ph.D., Leiter des Myelom-Dienstes bei MSK. „Meines Wissens gibt es jetzt sieben laufende Studien für Menschen. Es gibt Unterschiede in den Details dieser Studien: Die Konditionierungsschemata (wie die Patienten vor der Behandlung vorbereitet werden) sind unterschiedlich, und die Patientenpopulationen und die Dosierung sind unterschiedlich.“ Eine kleine chinesische Studie mit nur 10 Patienten, die auf dem ASH-Treffen vorgestellt wurde, fügte der BCMA-gezielten Myelombehandlung mit CAR-T-Zellen das CD19-Ziel hinzu, und die Patienten schienen das zu tolerieren, sagen Experten. „Der nächste Schritt wird sein, diese Behandlungen früher im Krankheitsverlauf auf Patienten zu übertragen, die nur ein bis vier vorherige Therapien hatten“, sagt Cohen. „Diese Patienten sind gesünder und ihre T-Zellen sind nicht so verprügelt. Da gehen wir hin.“
Größere Studien werden auch untersuchen, ob andere Antigenziele wie CD38 oder das signalgebende lymphozytäre Aktivierungsmolekül F7 (SLAMF7) bei der Behandlung des Myeloms wirksam sein könnten, sagt Cohen. Antigene sind gute Ziele, weil diese Krebszellen aus Lymphozyten entstehen und Antikörper produzieren; Gezielte Medikamente, die Proteine verbessern, sind beim Myelom weniger nützlich als bei vielen soliden Tumortypen, da Plasmazellen nicht viele bekannte Proteine exprimieren.
Andere Bemühungen verknüpfen ein toxisches Medikament mit einer Zelle, die das BCMA-Ziel sucht. Letztes Jahr wurde ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit dem flotten Namen GSK2857916 von der FDA und der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur schnellen Überprüfung ausgewählt. In einer Phase-1-Studie mit vorbehandelten Patienten mit wenigen anderen Optionen ergab die Therapie eine Gesamtansprechrate von 60 Prozent und ein dauerhaftes, langes Ansprechen bei 51 Prozent der Patienten. Der Forschungssponsor GlaxoSmithKline plant rasch größere Studien mit dem Wirkstoff, sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Therapien. „Ich garantiere, dass Immuntherapien die Landschaft des multiplen Myeloms verändern werden“, sagt Larry Anderson, M.D., Ph.D., der Wright im Southwestern Medical Center behandelte. „Schließlich wird die Mehrheit der Patienten diese Behandlungen erhalten, und viele dieser Patienten können langfristige Remissionen haben, die wie eine Heilung aussehen.“
