Es gibt ein Übermaß an Variabilität in der Gesundheitsversorgung, von der Behandlung der Ohrenentzündung eines Kindes mit Antibiotika im Vergleich zum aufmerksamen Warten bis hin zur Auswahl einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) für einen Patienten mit Multipler Sklerose (MS). Das letzte Mal veröffentlichte die American Academy of Neurology (AAN), die größte Organisation von Neurologen in den USA, 2002 eine Richtlinie zur Verwendung von DMTs bei MS. Da dieser Artikel in Druck geht, warten wir gespannt auf die aktualisierte Richtlinie, die auf der AAN-Jahrestagung vom 21. bis 27.April 2018 veröffentlicht werden soll.
Die AAN-Richtlinie bietet eine umfassende Überprüfung der einzelnen DMTs und keine Richtlinie mit Behandlungswegen, wie sie in einigen anderen Bereichen (z. B. Onkologie) zu sehen sind. Dies bedeutet, dass Ärzte, Patienten und Kostenträger auch nach Veröffentlichung der aktualisierten AAN-Richtlinie wenig Anleitung bei der Auswahl der DMTs haben, die in welcher Reihenfolge ausprobiert werden sollen.
Hoffnung aus dem Ausland?
In der Zwischenzeit haben das Europäische Komitee für Behandlung und Forschung bei Multipler Sklerose (ECTRIMS) und die Europäische Akademie für Neurologie (EAN) kürzlich ihre Leitlinie zur pharmakologischen Behandlung von MS mit dem Ziel veröffentlicht, eine „Homogenität der Behandlungsentscheidungen in ganz Europa“ zu ermöglichen.“1
Obwohl der Lenkungsausschuss der Leitlinie hervorragende Arbeit bei der Formulierung von Fragen und Empfehlungen geleistet hat, erwarten Sie nicht, dass die Leitlinie die genaue Behandlung einzelner Patienten mit MS umreißt. Während dies oft als die Kunst der Medizin bezeichnet wird, bleibt die Behandlung von Klinikern, Patienten und Kostenträgern mit unbeantworteten Fragen darüber, wie einzelne Patienten behandelt werden sollten. Die veröffentlichten Richtlinien bieten weitere Hinweise darauf, welche Fragen bei der gemeinsamen Entscheidungsfindung zwischen Klinikern und einzelnen Patienten berücksichtigt werden sollten.
Schwerpunktthemen der Guideline Task Force
Die Guideline Task Force, bestehend aus europäischen MS-Experten, konzentrierte ihre Diskussion auf:
1. Frühe Behandlung bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (CIS).
2. Behandlung bei Patienten mit festgestellter Krankheit, sowohl rezidivierend als auch progressiv.
3. Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung.
4. Behandlungsstrategien bei unzureichendem Ansprechen.
5. Behandlungsabbruch und/oder -wechsel.
6. Behandlung in besonderen Situationen (Schwangerschaft).
Fragen der Guideline Task Force
Um die Diskussionsthemen anzugehen, stellte die Guideline Task Force 3 therapeutische Interventionsfragen und 7 klinische Managementfragen wie folgt:
1. Was ist der Vorteil des Beginns der DMT im Vergleich zu keiner Behandlung für Patienten mit CIS?
2. Was ist der Nutzen einer DMT gegenüber einer anderen oder keiner Behandlung für Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) und sekundär progredienter MS?
3. Was ist der Nutzen von DMT im Vergleich zu keiner Behandlung für Patienten mit primär progredienter MS?
4. Sagt das Vorhandensein einer frühen Krankheitsaktivität (Rückfälle und / oder Fortschreiten der Behinderung und / oder MRT-Aktivität nach 6 Monaten und 12 Monaten) ein erhöhtes Risiko für eine zukünftige Behinderung bei Patienten mit schubförmiger MS voraus, die mit DMT behandelt werden?
5. Sollte eine Follow-up-MRT innerhalb eines vorgegebenen Zeitrahmens durchgeführt werden, um das Ansprechen auf die Behandlung und die Sicherheit bei mit DMT behandelten MS-Patienten zu überwachen?
6. Was ist der Vorteil eines Wechsels zwischen Interferon und Glatirameracetat gegenüber einem Wechsel zu wirksameren Arzneimitteln für Patienten mit schubförmiger MS, die mit Interferon oder Glatirameracetat behandelt werden und Anzeichen einer frühen Krankheitsaktivität aufweisen (Rückfälle und / oder Fortschreiten der Behinderung und / oder MRT-Aktivität nach 6 und 12 Monaten)?
7. Besteht bei Patienten mit rezidivierender MS, die die Einnahme eines hochwirksamen Arzneimittels abbrechen, das Risiko einer Rückkehr und/ oder eines Rückpralls der Krankheitsaktivität (erhöhtes Risiko für Rückfälle, Fortschreiten der Behinderung und/oder MRT-Aktivität)?
8. Was ist der Nutzen einer weiteren Behandlung für Patienten mit schubförmiger MS, die die Einnahme eines hochwirksamen Arzneimittels abbrechen?
9. Was ist der Vorteil der Fortsetzung der Behandlung gegenüber dem Absetzen der Behandlung für Patienten mit schubförmiger MS, die mit DMT behandelt werden und über einen langen Zeitraum stabil bleiben?
10. Was sollte der therapeutische Ansatz für Frauen mit MS sein, die mit DMT behandelt werden und schwanger werden möchten oder eine ungeplante Schwangerschaft haben?
Leitlinienempfehlungen
Diese Leitlinie wurde mit sorgfältiger Methodik entwickelt, einschließlich elektronischer Datenbankrecherchen, Lesen einzelner veröffentlichter Artikel und Bewertung potenzieller Verzerrungen in den referenzierten Studien. Die Guideline Task Force verwendete einen 3-runden Konsensusprozess, um zu 21 Empfehlungen zu gelangen, die als Konsens, starke und schwache Empfehlungen eingestuft wurden.
Konsenserklärungen. Es gibt 9 Empfehlungen, die von den Mitgliedern der Task Force einen vollständigen Konsens erzielt haben.
1. Zentren mit ausreichender Infrastruktur für eine ordnungsgemäße Patientenüberwachung, umfassende Beurteilung und die Fähigkeit, Nebenwirkungen zu erkennen und anzugehen, sollten die einzigen Orte sein, an denen DMT verabreicht wird.
2. Bei aktiven RRMS hängt die Auswahl aus der breiten Palette verfügbarer Arzneimittel, die von bescheiden wirksam bis hochwirksam reichen, von den Patientenmerkmalen und Komorbiditäten, der Schwere und Aktivität der Erkrankung, dem Arzneimittelsicherheitsprofil und der Zugänglichkeit des Arzneimittels ab.
3. Die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels sollte immer zu Dosierung, besonderen Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Kontraindikationen und Überwachung von Nebenwirkungen und potenziellen Schäden konsultiert werden.
4. Um das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen, sollte etwa 6 Monate und 12 Monate nach Beginn der Behandlung eine standardisierte Referenz-MRT des Gehirns durchgeführt werden. Der Zeitpunkt beider MRTs kann unter Berücksichtigung des Wirkmechanismus und der Wirkgeschwindigkeit des Arzneimittels sowie der Krankheitsaktivität des Patienten (einschließlich klinischer und MRT-Maßnahmen) angepasst werden.
5. Die Messung neuer oder eindeutig vergrößerter T2-Läsionen ist die bevorzugte MRT-Methode zur Überwachung der Reaktion auf DMT, ergänzt durch GAD-verstärkende Läsionen. Die Auswertung dieser Parameter erfordert qualitativ hochwertige, standardisierte MRT-Scans und Interpretation durch hochqualifizierte Leser mit Erfahrung in MS.
6. Verwenden Sie eine standardisierte Referenz-MRT des Gehirns, um die Behandlungssicherheit wie folgt zu überwachen:
a. jährlich für Patienten mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) mit geringem Risiko
b. alle 3 bis 6 Monate für Hochrisiko-PML-Patienten (John Cunningham-Virus positiv, Natalizumab-Behandlungsdauer über 18 Monate)
c. Zu Beginn oder Absetzen einer Behandlung für Patienten mit hohem PML-Risiko, die die Behandlung wechseln.
7. Berücksichtigen Sie Patientenmerkmale und Komorbiditäten, Arzneimittelsicherheitsprofile sowie Krankheitsaktivität und -schweregrad, wenn Sie in Absprache mit dem Patienten Änderungen an der Behandlung vornehmen.
8. Erwägen Sie, ein anderes hochwirksames Medikament zu beginnen, wenn die Behandlung mit einem hochwirksamen Medikament aufgrund von Ineffektivität oder Sicherheitsbedenken abgebrochen wird. Krankheitsaktivität (klinisch und MRI), je größer die Aktivität, desto höher die Dringlichkeit, eine neue Behandlung zu beginnen;
b. Halbwertszeit und biologische Aktivität des vorherigen Arzneimittels;
c. das Potenzial für eine Wiederaufnahme der Krankheitsaktivität oder sogar einen Rückprall (insbesondere mit Natalizumab).
9. Weisen Sie alle Frauen im gebärfähigen Alter darauf hin, dass mit Ausnahme von Glatirameracetat 20 mg / ml kein DMT für die Anwendung während der Schwangerschaft zugelassen ist.
Starke Empfehlungen. Es gibt 3 zusätzliche Empfehlungen, die genügend Zustimmung erhalten haben, um als stark zu gelten.
1. Interferon oder Glatirameracetat Patienten mit CIS und einem abnormalen MRT-Bild mit Läsionen anbieten, die auf MS hindeuten und die Kriterien für MS nicht erfüllen.
2. Frühzeitige Behandlung von Patienten mit aktivem RRMS, definiert durch klinische Rückfälle und / oder MRT-Aktivität (aktive Läsion, kontrastverstärkende Läsionen und neue oder eindeutig vergrößerte T2-Läsionen, mindestens jährlich bewertet). Dies schließt CIS ein, die die aktuellen diagnostischen Kriterien für MS erfüllen.
3. Bieten Sie Patienten, die mit Interferon oder Glatirameracetat behandelt werden und Anzeichen einer Krankheitsaktivität aufweisen, die wie in dieser Richtlinie empfohlen bewertet wurde, ein wirksameres Medikament an.
Schwache Empfehlungen. Weitere 9 Empfehlungen erhielten genügend Unterstützung, um als schwache Empfehlungen aufgenommen zu werden.
1. Erwägen Sie die Behandlung mit Interferon-1a (sc) oder -1b bei Patienten mit aktiver sekundär progredienter MS unter Berücksichtigung der zweifelhaften Wirksamkeit sowie des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils dieser Arzneimittel.
2. Erwägen Sie die Behandlung mit Mitoxantron bei Patienten mit aktiver sekundär progredienter MS unter Berücksichtigung der Wirksamkeit und insbesondere des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils dieses Mittels.
3. Erwägen Sie eine Behandlung mit Ocrelizumab oder Cladribin (in den USA nicht zugelassen) bei Patienten mit aktiver sekundär progredienter MS.
4. Erwägen Sie eine Behandlung mit Ocrelizumab bei Patienten mit primär progredienter MS.
5. Erwägen Sie, MRT mit klinischen Maßnahmen zu kombinieren, wenn Sie die Krankheitsentwicklung bei behandelten Patienten bewerten.
6. Berücksichtigen Sie bei Behandlungsentscheidungen die Möglichkeit einer Wiederaufnahme der Krankheitsaktivität oder sogar eines Rückpralls beim Absetzen der Behandlung, insbesondere mit Natalizumab.
7. Erwägen Sie, eine DMT fortzusetzen, wenn ein Patient stabil ist (klinisch und im MRT) und keine Sicherheits- oder Verträglichkeitsprobleme aufweist.
8. Wenn bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, ein hohes Risiko für eine Reaktivierung der Krankheit besteht, sollten Sie Interferon oder Glatirameracetat verwenden, bis die Schwangerschaft bestätigt ist. In einigen sehr spezifischen (aktiven) Fällen könnte auch eine Fortsetzung dieser Behandlung während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
9. Bei Frauen mit anhaltend hoher Krankheitsaktivität wird im Allgemeinen empfohlen, die Schwangerschaft zu verzögern. Für diejenigen, die sich trotz dieses Hinweises dennoch für eine Schwangerschaft oder eine ungeplante Schwangerschaft entscheiden:
a. Die Behandlung mit Natalizumab während der gesamten Schwangerschaft kann nach vollständiger Erörterung der möglichen Auswirkungen in Betracht gezogen werden.
b. Die Behandlung mit Alemtuzumab könnte in sehr aktiven Fällen eine alternative therapeutische Option für eine geplante Schwangerschaft sein, sofern ein 4-Monats-Intervall von der letzten Infusion bis zur Empfängnis strikt eingehalten wird.
Was die Europäische Leitlinie nicht tut
Die gemeinsame ECTRIMS / EAN-Leitlinie diktiert nicht die Verwendung spezifischer DMT für einzelne Patienten, sondern bietet eine breite Anleitung zur angemessenen Verwendung von DMT. Darüber hinaus befasst sich die Leitlinie nicht mit der aktuellen grundlegenden zugrunde liegenden Frage in der MS-Behandlung: ob Patienten mit geringerer Wirksamkeit (aber potenziell sicherer DMTs) begonnen und nach Bedarf eskaliert werden sollten oder ob alle Patienten zuerst mit der DMTs mit der höchsten Wirksamkeit begonnen werden sollten.
Blick in die Zukunft
Um die Frage der Eskalationstherapie im Vergleich zur Einleitung einer DMT mit höherer Wirksamkeit von Anfang an zu beantworten, werden laufende und geplante klinische Studien sowie reale Registerdaten dazu beitragen, die MS-Gemeinschaft zu einem größeren Konsens zu bewegen. Es ist wichtig, dass wir diese Diskussionen fortsetzen, Forscher und Kliniker engagieren sich aktiv für die Patientengemeinschaft.
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1. Hinweis zur Kopublikation: Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN-Leitlinie zur pharmakologischen Behandlung von Menschen mit Multipler Sklerose. Mult Scler. 2018;24(2):96-120. In: Eur J Neurol. 2018 Februar;25(2): 215-237.
Daniel Kantor, MD, FAAN, FANA
Präsident Emeritus der Florida Society of Neurology
Gründungspräsident der Medical Partnership 4 MS (MP4MS)
Programmdirektor, Neurology Residency
Florida Atlantic University
Boca Raton, FL
