Die C-Li-Bindung in Organolithium-Reagenzien ist stark polarisiert. Infolgedessen zieht der Kohlenstoff den größten Teil der Elektronendichte in der Bindung an und ähnelt einem Carbanion. Somit sind lithiumorganische Reagenzien stark basisch und nukleophil. Einige der häufigsten Anwendungen von lithiumorganischen Reagenzien in der Synthese umfassen ihre Verwendung als Nukleophile, starke Basen für die Deprotonierung, Initiator für die Polymerisation und Ausgangsmaterial für die Herstellung anderer metallorganischer Verbindungen.
As nucleophileEdit
Carbolithiation reactionsEdit
As nucleophiles, organolithium Reagenzien unterziehen carbolithiation Reaktionen, wobei die Kohlenstoff-Lithium-Bindung fügt sich über eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindung, Bildung neuer Organolithium Spezies. Diese Reaktion ist die am weitesten verbreitete Reaktion von lithiumorganischen Verbindungen. Carbolithiation ist der Schlüssel in anionischen Polymerisationsprozessen, und n-Butyllithium wird als Katalysator verwendet, um die Polymerisation von Styrol, Butadien oder Isopren oder Mischungen davon zu initiieren.
Eine weitere Anwendung, die diese Reaktivität ausnutzt, ist die Bildung von carbocyclischen und heterocyclischen Verbindungen durch intramolekulare Carbolithiation. Als eine Form der anionischen Cyclisierung bieten intramolekulare Carbolithiierungsreaktionen mehrere Vorteile gegenüber der radikalischen Cyclisierung. Erstens ist es möglich, dass die cyclischen Organolithiumspezies des Produkts mit Elektrophilen reagieren, während es oft schwierig ist, ein Radikalzwischenprodukt der entsprechenden Struktur einzufangen. Zum anderen sind anionische Cyclisierungen häufig regio- und stereospezifischer als radikalische Cyclisierungen, insbesondere bei 5-Hexenyllithien. Die intramolekulare Carbolithiierung ermöglicht die Addition des Alkyl-, Vinyllithium an Dreifachbindungen und monoalkylsubstituierte Doppelbindungen. Aryllithien können auch hinzugefügt werden, wenn ein 5-gliedriger Ring gebildet wird. Zu den Einschränkungen der intramolekularen Carbolithiation gehört die Schwierigkeit, 3- oder 4-gliedrige Ringe zu bilden, da die intermediären cyclischen Organolithium-Spezies häufig dazu neigen, Ringöffnungen zu durchlaufen. Unten ist ein Beispiel der intramolekularen carbolithiation Reaktion. Die vom Lithium-Halogen-Austausch abgeleiteten Lithiumspezies cyclisierten durch 5-exo-Trig-Ringschluss zum Vinyllithium. Die Vinyllithium-Spezies reagiert weiter mit Elektrophilen und produziert funktionalisierte Cyclopentylidenverbindungen.
Addition an Carbonylverbindungen
Nukleophile Organolithium-Reagenzien können elektrophile Carbonyl-Doppelbindungen addieren, um Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu bilden. Sie können mit Aldehyden und Ketonen zu Alkoholen reagieren. Die Addition erfolgt hauptsächlich über polare Addition, bei der die nucleophile Organolithium-Spezies aus äquatorialer Richtung angreift und den axialen Alkohol erzeugt. Die Zugabe von Lithiumsalzen wie LiClO4 kann die Stereoselektivität der Reaktion verbessern.
Wenn das Keton sterisch gehindert wird, führt die Verwendung von Grignard-Reagenzien häufig zu einer Reduktion der Carbonylgruppe anstelle einer Addition. Alkyllithium-Reagenzien reduzieren jedoch weniger wahrscheinlich das Keton und können zur Synthese substituierter Alkohole verwendet werden. Nachfolgend finden Sie ein Beispiel für die Zugabe von Ethyllithium zu Adamanton zur Herstellung von tertiärem Alkohol.
Organolithium-Reagenzien sind auch besser als Grignard-Reagenzien in ihrer Fähigkeit, mit Carbonsäuren zu Ketonen zu reagieren. Diese Reaktion kann optimiert werden, indem die Menge der Zugabe von lithiumorganischem Reagenz sorgfältig kontrolliert wird oder Trimethylsilylchlorid verwendet wird, um überschüssiges Lithiumreagenz zu löschen. Ein üblicherer Weg zur Synthese von Ketonen ist die Zugabe von lithiumorganischen Reagenzien zu Weinrebamiden (N-Methoxy-N-methylamiden). Diese Reaktion liefert Ketone, wenn die Organolithium-Reagenzien im Überschuss verwendet werden, aufgrund der Chelation des Lithiumions zwischen dem N-Methoxy-Sauerstoff und dem Carbonyl-Sauerstoff, der ein tetraedrisches Zwischenprodukt bildet, das bei saurer Aufarbeitung zusammenbricht.
Lithiumorganische Reagenzien reagieren ebenfalls mit Kohlendioxid und bilden nach der Aufarbeitung Carbonsäuren.
Im Fall von Enonsubstraten, bei denen zwei nukleophile Additionsstellen möglich sind (1,2-Addition an den Carbonylkohlenstoff oder 1,4-Konjugataddition an den β-Kohlenstoff), begünstigen die meisten hochreaktiven lithiumorganischen Spezies die 1,2-Addition, es gibt jedoch mehrere Möglichkeiten, lithiumorganische Reagenzien zur Konjugataddition anzutreiben. Erstens, da das 1,4-Addukt wahrscheinlich die thermodynamisch günstigere Spezies ist, kann die Konjugataddition durch Äquilibrierung (Isomerisierung der beiden Produkte) erreicht werden, insbesondere wenn das Lithiumnukleophil schwach ist und die 1,2-Addition reversibel ist. Zweitens bildet die Zugabe von Donorliganden zur Reaktion heteroatomstabilisierte Lithiumspezies, die die 1,4-Konjugataddition begünstigen. In einem Beispiel begünstigt die Zugabe von niedrigem HMPA-Gehalt zum Lösungsmittel die 1,4-Zugabe. Wenn jedoch das Lithiumkation durch HMPA solvatisiert wird, wird die Koordination zwischen Carbonylsauerstoff und Lithiumion geschwächt. Diese Methode kann im Allgemeinen nicht verwendet werden, um die Regioselektivität von Alkyl- und Aryllithium-Reagenzien zu beeinflussen.
Lithiumorganische Reagenzien können auch eine enantioselektive nukleophile Addition an Carbonyl und seine Derivate durchführen, häufig in Gegenwart chiraler Liganden. Diese Reaktivität findet breite Anwendung in der industriellen Synthese pharmazeutischer Verbindungen. Ein Beispiel ist die Merck- und Dupont-Synthese von Efavirenz, einem potenten HIV-Reverse-Transkriptase-Inhibitor. Lithiumacetylid wird zu einem prochiralen Keton gegeben, um ein chirales Alkoholprodukt zu erhalten. Die Struktur des aktiven Reaktionszwischenprodukts wurde durch NMR-spektroskopische Untersuchungen im Lösungszustand und Röntgenkristallographie des Festkörpers als kubisches 2:2-Tetramer bestimmt.
Reaktionen vom SN2-typbearbeIten
Lithiumorganische Reagenzien können als Nukleophile dienen und Reaktionen vom SN2-Typ mit Alkyl- oder Allylhalogeniden durchführen.Obwohl sie bei der Alkylierung als reaktiver als Grignards-Reaktionen angesehen werden, ist ihre Verwendung aufgrund konkurrierender Nebenreaktionen wie Radikalreaktionen oder Metall-Halogen-Austausch immer noch begrenzt. Die meisten Organolithium-Reagenzien, die in a-Alkylierungen verwendet werden, sind stabilisierter, weniger basisch und weniger aggregiert, wie Heteroatom-stabilisierte, Aryl- oder Allyllithium-Reagenzien. Es wurde gezeigt, dass HMPA die Reaktionsgeschwindigkeit und die Produktausbeuten erhöht, und die Reaktivität von Aryllithium-Reagenzien wird häufig durch die Zugabe von Kaliumalkoholaten erhöht. Lithiumorganische Reagenzien können auch nukleophile Angriffe mit Epoxiden unter Bildung von Alkoholen durchführen.
As baseEdit
Lithiumorganische Reagenzien bieten ein breites Spektrum an Basizität. tert-Butyllithium mit drei schwach elektronenspendenden Alkylgruppen ist die stärkste im Handel erhältliche Base (pKa = 53). Infolgedessen werden die sauren Protonen an -OH, -NH und -SH häufig in Gegenwart von lithiumorganischen Reagenzien geschützt. Einige häufig verwendete Lithiumbasen sind Alkyllithiumspezies wie n-Butyllithium und Lithiumdialkylamide (LiNR2). Reagenzien mit sperrigen R-Gruppen wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Lithiumbis (trimethylsilyl) amid (LiHMDS) werden häufig sterisch für die nukleophile Addition gehindert und sind daher selektiver gegenüber der Deprotonierung. Lithiumdialkylamide (LiNR2) werden häufig bei der Enolatbildung und Aldolreaktion verwendet. Die Reaktivität und Selektivität dieser Basen wird auch durch Lösungsmittel und andere Gegenionen beeinflusst.
Metallierungbearbeiten
Die Metallierung mit lithiumorganischen Reagenzien, auch Lithiation oder Lithium-Wasserstoff-Austausch genannt, wird erreicht, wenn ein lithiumorganisches Reagenz, am häufigsten ein Alkyllithium, ein Proton abstrahiert und eine neue lithiumorganische Spezies bildet.
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R – H + R’Li ⟶ RLi + R‘ H {\displaystyle {\ce {R-H + R’Li -> RLi + R’H}}}
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Übliche Metallierungsreagenzien sind die Butyllithien. tert-Butyllithium und sec-Butyllithium sind im Allgemeinen reaktiver und haben eine bessere Selektivität als n-Butyllithium, sie sind jedoch auch teurer und schwierig zu handhaben. Die Metallierung ist eine gängige Methode zur Herstellung vielseitiger lithiumorganischer Reagenzien. Die Position der Metallierung wird hauptsächlich durch die Acidität der C-H-Bindung gesteuert. Lithiation tritt häufig an einer Position α zu elektronenziehenden Gruppen auf, da sie die Elektronendichte des Anions gut stabilisieren können. Dirigierende Gruppen an aromatischen Verbindungen und Heterocyclen liefern regioselektive Metallierungsstellen; die gerichtete Ortho-Metallierung ist eine wichtige Klasse von Metallierungsreaktionen. Metallierte Sulfone, Acylgruppen und α-metallierte Amide sind wichtige Zwischenprodukte in der chemischen Synthese. Die Metallierung von Allylether mit Alkyllithium oder LDA bildet ein Anion α zum Sauerstoff und kann zur 2,3-Wittig-Umlagerung führen. Die Zugabe von Donorliganden wie TMEDA und HMPA kann die Metallierungsrate erhöhen und den Substratumfang erweitern. Chirale Organolithium-Reagenzien können durch asymmetrische Metallierung erreicht werden.
Die gerichtete Orthometallisierung ist ein wichtiges Werkzeug bei der Synthese regiospezifisch substituierter aromatischer Verbindungen. Dieser Ansatz zur Lithiierung und anschließenden Quenchung der intermediären Lithiumspezies mit Elektrophil ist aufgrund seiner hohen Regioselektivität oft besser als die elektrophile aromatische Substitution. Diese Reaktion verläuft durch Deprotonierung durch lithiumorganische Reagenzien an den Positionen α zur direkten Metallierungsgruppe (DMG) am aromatischen Ring. Das DMG ist häufig eine funktionelle Gruppe, die ein Heteroatom enthält, das Lewis-basisch ist und mit dem Lewis-sauren Lithiumkation koordinieren kann. Dies erzeugt einen komplexinduzierten Proximity-Effekt, der die Deprotonierung an der α-Position lenkt, um eine Aryllithiumspezies zu bilden, die weiter mit Elektrophilen reagieren kann. Einige der wirksamsten DMGs sind Amide, Carbamate, Sulfone und Sulfonamide. Sie sind starke elektronenziehende Gruppen, die den Säuregehalt von Alpha-Protonen am aromatischen Ring erhöhen. In Gegenwart von zwei DMGs tritt die Metallierung häufig ortho zur stärkeren DMG-Gruppe auf, obwohl auch gemischte Produkte beobachtet werden. Eine Reihe von Heterocyclen, die saure Protonen enthalten, können ebenfalls orthometallisiert werden. Für elektronenarme Heterocyclen werden jedoch im Allgemeinen Lithiumamidbasen wie LDA verwendet, da beobachtet wurde, dass Alkyllithium eher eine Addition an die elektronenarmen Heterocyclen als eine Deprotonierung durchführt. In bestimmten Übergangsmetall-Aren-Komplexen, wie Ferrocen, zieht das Übergangsmetall die Elektronendichte aus dem Aren an, wodurch die aromatischen Protonen saurer werden und zur Ortho-Metallierung bereit sind.
Superbasenbearbeiten
Hauptartikel: Superbase
Die Zugabe von Kaliumalkoholat zu Alkyllithium erhöht die Basizität von Organolithium-Spezies erheblich. Die gebräuchlichste „Superbase“ kann durch Zugabe von KOtBu zu Butyllithium gebildet werden, oft abgekürzt als „LiCKOR“ -Reagenzien. Diese „Superbasen“ sind hochreaktive und oft stereoselektive Reagenzien. Im folgenden Beispiel erzeugt die LiCKOR-Base durch Metallierung und anschließenden Lithium-Metalloid-Austausch eine stereospezifische Crotylboronat-Spezies.
Asymmetrische Metallierungbearbeiten
Enantioenriched organlithiumspezies können durch asymmetrische Metallierung prochiraler Substrate erhalten werden. Asymmetrische Induktion erfordert die Anwesenheit eines chiralen Liganden wie (-) -Spartein. Das Enantiomerenverhältnis der chiralen Lithiumspezies wird häufig durch die Unterschiede in den Deprotonierungsraten beeinflusst. Im folgenden Beispiel liefert die Behandlung von N-Boc-N-benzylamin mit n-Butyllithium in Gegenwart von (-)-spartein ein Enantiomer des Produktes mit hohem Enantiomerenüberschuss. Die Transmetalation mit Trimethylzinnchlorid liefert das entgegengesetzte Enantiomer.
Enolatbildungbearbeiten
Lithiumenolate werden durch Deprotonierung einer C-H-Bindung α an die Carbonylgruppe durch eine lithiumorganische Spezies gebildet. Lithiumenolate werden häufig als Nukleophile bei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsbildungsreaktionen wie Aldolkondensation und Alkylierung verwendet. Sie sind auch ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Bildung von Silylenolether.
Die Lithiumenolatbildung kann als Säure-Base-Reaktion verallgemeinert werden, bei der das relativ saure Proton α zur Carbonylgruppe (pK = 20-28 in DMSO) mit lithiumorganischer Base reagiert. Im Allgemeinen werden starke, nicht nucleophile Basen, insbesondere Lithiumamide wie LDA, LiHMDS und LiTMP verwendet. THF und DMSO sind übliche Lösungsmittel in Lithiumenolatreaktionen.
Die Stereochemie und der Mechanismus der Enolatbildung haben in der Chemie großes Interesse gefunden. Viele Faktoren beeinflussen das Ergebnis der Enolatstereochemie, wie sterische Effekte, Lösungsmittel, polare Additive und Arten von Organolithiumbasen. Unter den vielen Modellen, die verwendet werden, um die Selektivität in der Stereochemie von Lithiumenolaten zu erklären und vorherzusagen, ist das Ireland-Modell.
In dieser Annahme reagiert ein monomeres LDA mit dem Carbonylsubstrat und bildet einen zyklischen Zimmerman-Traxler-Übergangszustand. Das (E)-enolat wird aufgrund einer ungünstigen syn-Pentan-Wechselwirkung im (Z)-enolat-Übergangszustand begünstigt.
Die Zugabe von polaren Additiven wie HMPA oder DMPU begünstigt die Bildung von (Z)Enolaten. Das Ireland-Modell argumentiert, dass diese Donorliganden mit den Lithiumkationen koordinieren, wodurch die Wechselwirkung zwischen Carbonylsauerstoff und Lithium verringert wird und der Übergangszustand nicht so fest gebunden ist wie bei einem sechsgliedrigen Stuhl. Der Anteil an (Z) Enolaten steigt auch, wenn Lithiumbasen mit sperrigeren Seitenketten (wie LiHMDS) verwendet werden. Der Mechanismus, wie diese Additive die Stereoselektivität umkehren, wird jedoch noch diskutiert.
Das Lithiummodell stellte einige Herausforderungen dar, da es die Lithiumspezies als Monomer im Übergangszustand darstellt. In der Realität wird eine Vielzahl von Lithiumaggregaten häufig in Lösungen von Lithiumenolaten beobachtet, und abhängig von spezifischem Substrat, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen kann es schwierig sein zu bestimmen, welches Aggregat die tatsächliche reaktive Spezies in Lösung ist.
Lithium-Halogen-Austauschbearbeiten
Hauptartikel: Metal-halogen exchange § Lithium-halogen exchange
Lithium-halogen exchange involves heteroatom exchange between an organohalide and organolithium species.
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R – Li + R ‚− X ⟶ R – X + R ‚ – Li {\displaystyle {\ce {R-Li + R‘-X -> R- X + R‘-Li}}}
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Der Lithium-Halogen-Austausch ist sehr nützlich bei der Herstellung neuer lithiumorganischer Reagenzien. Die Anwendung des Lithium-Halogen-Austauschs wird durch die Parham-Cyclisierung veranschaulicht.
TransmetalationEdit
Lithiumorganische Reagenzien werden häufig verwendet, um andere metallorganische Verbindungen durch Transmetalation herzustellen. Kupferorganische, zinnorganische, siliciumorganische, bororganische, phosphororganische, cerorganische und schwefelorganische Verbindungen werden häufig durch Umsetzung von lithiumorganischen Reagenzien mit entsprechenden Elektrophilen hergestellt.
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R − M + n- BuLi ⟶ R − Li + n- BuM {\displaystyle {\ce {R-M}}+{\textit {n-}}{\ce {BuLi -> {R-Li}+}}\ {\textit {n-}}{\ce {BuM}}}
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Common types of transmetalation include Li/Sn, Li/Hg, and Li/Te exchange, die bei niedriger Temperatur schnell sind. Der Vorteil des Li / Sn-Austauschs besteht darin, dass die Tri-Alkylstannan-Vorstufen nur wenige Nebenreaktionen eingehen, da die resultierenden n-Bu3Sn-Nebenprodukte gegenüber Alkyllithium-Reagenzien nicht reaktiv sind. Im folgenden Beispiel bildet Vinylstannan, erhalten durch Hydrostannylierung eines terminalen Alkins, durch Transmetalation mit n-BuLi Vinyllithium.
Organolithium kann auch zur Herstellung von Organozinkverbindungen durch Transmetalation mit Zinksalzen verwendet werden.
Lithiumdiorganocuprate können durch Umsetzung von Alkyllithiumspezies mit Kupfer(I)-halogenid gebildet werden. Die resultierenden Organokuprate sind im Allgemeinen weniger reaktiv gegenüber Aldehyden und Ketonen als Organolithium-Reagenzien oder Grignard-Reagenzien.
