Parkinson-Krankheit

Definition

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine häufige neurodegenerative Erkrankung. Typischerweise beginnt es im sechsten oder siebten Lebensjahrzehnt und ist durch den einseitigen Beginn eines Ruhetremors in Kombination mit unterschiedlichem Grad an Starrheit und Bradykinesie gekennzeichnet. PD wurde ursprünglich von James Parkinson (1755-1824) beschrieben, einem Mann mit vielen Talenten und Interessen. Parkinson veröffentlichte Arbeiten zu Chemie, Paläontologie und anderen verschiedenen Themen. Zu Beginn seiner Karriere war er ein sozialer Aktivist, der sich für die Rechte der Entrechteten und Armen einsetzte. Seine Bemühungen in diesem Bereich reichten aus, um seine Verhaftung und sein Erscheinen vor dem Privy Council in London mindestens einmal zu bewirken. In Zusammenarbeit mit seinem Sohn, der Chirurg war, bot er auch die erste Beschreibung eines gerissenen Blinddarms in englischer Sprache an. Seine kleine, aber berühmte Publikation „Essay on the Shaking Palsy“ erschien 1817, sieben Jahre vor seinem Tod. Die klinischen Beschreibungen von 6 Fällen waren teilweise bemerkenswert, weil er die von ihm beschriebenen Personen nie wirklich untersuchte. Stattdessen hatte er diese Menschen einfach auf den Straßen Londons beobachtet.

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Prävalenz

PD zählt zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen im späten Leben und betrifft etwa 1,5% bis 2,0% der Menschen im Alter von 60 Jahren und älter.

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Pathophysiologie

Obwohl die Ätiologie der PD nicht vollständig verstanden ist, resultiert der Zustand wahrscheinlich aus einem Zusammenfluss von Faktoren. Die erste ist ein altersbedingter Abrieb und Tod der etwa 450.000 Dopamin-produzierenden Neuronen in der Pars compacta der Substantia nigra.1 Für jedes Lebensjahrzehnt wird ein Verlust dieser Neuronen von 9% bis 13% geschätzt. Patienten, die lange genug leben, verlieren 70% bis 80% dieser Neuronen, bevor die ersten Anzeichen und Symptome der Krankheit auftreten. Dieser altersbedingte Abrieb kann auch die Erklärung für die subtilen extrapyramidalen Befunde sein, die häufig beim achtzigjährigen Patienten beobachtet werden.

Die Entdeckung des Neurotoxins MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6–tetrahydropyridin-1-methyl-4-phenylpyridinium) in den 1980er Jahren, ein Vorläufer von MPP + und ein Nebenprodukt der illegalen Drogensynthese, hat maßgeblich zu den vorgeschlagenen Ursachen für PD beigetragen.2 MPTP kann versehentlich bei der Herstellung von MPPP, einem synthetischen Opioid mit ähnlichen Wirkungen wie Morphin und Meperidin, hergestellt werden. Die Parkinson-induzierenden Wirkungen von MPTP wurden erstmals nach versehentlicher Einnahme durch kontaminiertes MPPP entdeckt.

Nach der ursprünglichen Beschreibung der Wirkungen von MPTP auf die Dopamin produzierenden Zellen der Substantia nigra wurden eine Reihe anderer umweltbedingter Neurotoxine beschrieben, die zur Entwicklung von Parkinson-Symptomen beitragen können. Diese Entdeckungen haben zu dem Vorschlag geführt, dass PD als Folge der kombinierten Auswirkungen von Alterung und Umwelteinflüssen entstehen könnte, die den Prozess des nigralen Zelltods beschleunigen. Die ungewöhnliche Ansammlung von Personen, die in einem kanadischen Tonstudio gearbeitet hatten und später PD entwickelten (einschließlich des Schauspielers Michael J. Fox) soll die mögliche Beziehung der Umwelt zur Krankheitsentwicklung betonen.

Die dritte Komponente des Puzzles ist die Möglichkeit, dass manche Menschen eine vorbestimmte genetische Anfälligkeit für Umwelteinflüsse haben.3 Obwohl PD auf der ganzen Welt und in praktisch allen ethnischen Gruppen beobachtet wurde, ist die Inzidenz bei Asiaten und Afrikanern im Gegensatz zu Kaukasiern gering. Diese Beobachtung legt nahe, dass genetische Faktoren eine Rolle bei der Krankheitsentwicklung spielen könnten. Andere Beweise beinhalten Zwillingsstudien, die zunächst keine hohe Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen zeigten, aber jetzt im Lichte neuer Beweise überdacht werden.4

Darüber hinaus scheint die Familienanamnese nach dem Alter ein starker Prädiktor für die Entwicklung der Krankheit zu sein. Eine Reihe von Familien in Griechenland und Italien mit einer hohen PD-Penetranz zeigte eine Mutation auf Chromosom 4 für das Alpha-Synuclein-Gen.5 Eine weitere Genanomalie am langen Arm von Chromosom 6 wurde bei Patienten mit einer eigenartigen autosomal-rezessiven Form der jungen PD identifiziert. Das Proteinprodukt dieses Gens wurde Parkin genannt und scheint den Abbau bestimmter neuronaler Proteine zu fördern. Es ist eng mit der Ubiquitin-Familie von Proteinen verwandt, die an mehreren neurodegenerativen Krankheitszuständen beteiligt sind.6 Die Forschung wird fortgesetzt, um zusätzliches Licht auf die Genetik zu werfen und Gene zu identifizieren, die zur Anfälligkeit und zur Parkinson-Krankheit beitragen.

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Anzeichen, Symptome und Diagnose

Die Diagnose der Parkinson-Krankheit ist eine klinische. Ein nützlicher Ausgangspunkt ist es, Parkinsonismus als definitiv, wahrscheinlich oder möglich zu identifizieren. Unter Verwendung mehrerer klinischer extrapyramidaler Merkmale (Ruhetremor, Starrheit, Bradykinesie, Haltungsinstabilität und Einfrieren) kann der Kliniker mit Sicherheit sagen, dass ein Patient einen bestimmten Parkinsonismus aufweist, wenn 2 der 5 Merkmale vorhanden sind, wobei 1 der 2 Tremor oder Bradykinesie ist.

Sobald die Diagnose Parkinson gestellt ist, muss der Arzt unbedingt pharmakologische Ursachen ausschließen. Seit der Erkenntnis, dass Reserpin extrapyramidale Nebenwirkungen hervorrufen kann, wächst die Liste der Medikamente, die Parkinson verursachen können, jedes Jahr weiter (Tabelle 1). Darüber hinaus sollte eine ungeklärte extrapyramidale Erkrankung bei einem jungen Menschen immer zum Ausschluss der Wilson-Krankheit führen, einer Stoffwechselstörung des Kupferstoffwechsels, die zu degenerativen Veränderungen im Gehirn führen kann.

Der asymmetrische und einseitige Beginn eines pillenrollenden Ruhetremors ist wahrscheinlich der beste klinische Hinweis auf eine PARKINSON-Erkrankung, obwohl sich einige der Parkinsonismen auf ähnliche Weise manifestieren können. Eine robuste Reaktion auf Levodopa wird auch als starker Indikator für echte PD angesehen. Atypische Merkmale, die auf Parkinson hindeuten können, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Schwierigkeit, neurodegenerative Erkrankungen mit extrapyramidalen Parkinson-Merkmalen (multiple Systematrophie, progressive supranukleäre Lähmung usw.) genau zu unterscheiden.) spiegelt sich in Statistiken wider, die eine hohe Rate an Fehldiagnosen bei Experten für Bewegungsstörungen zeigen, wenn Patienten während des gesamten Krankheitsverlaufs zur Autopsie begleitet werden.7,8 Zwei Fallserien, eine in Europa und eine in Nordamerika, deuten auf eine Fehldiagnoserate von etwa 24% hin.

Es gibt eine wachsende Zahl von Literatur über die Nützlichkeit der Magnetresonanztomographie (MRT) des Kopfes zur Unterscheidung von Parkinson von echter PD. Die vielleicht zuverlässigsten und konsistentesten Befunde sind der vaskuläre Parkinsonismus, bei dem die Entdeckung mehrerer früherer Schlaganfälle eine klare Diagnose liefert.

Im Jahr 2011 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Verwendung einer neuen bildgebenden Verbindung für die Einzelphotonenemissions-Computertomographie (SPECT), die die Visualisierung von Dopamintransporterneuronen im Gehirn eines Patienten ermöglicht.9 Dies stellt eine Bildgebungstechnologie bereit, die es dem Kliniker ermöglicht, zwischen Patienten mit essentiellem Tremor und Patienten mit PARKINSON basierend auf dem Muster des Hörverlusts zu unterscheiden. Autoren einer aktuellen Fallserie berichteten, dass der Einsatz dieser Technologie bei Patienten mit klinisch unsicheren Parkinson-Syndromen in 45% der Fälle zu einer Änderung der klinischen Diagnose führte.10

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Behandlung und Ergebnisse

Mindestens 2 übergeordnete Prinzipien sollten die Therapie bei Parkinson-Patienten leiten: Aufklärung und Individualisierung. In Bezug auf die Ausbildung gibt es reichlich kostenlose Ressourcen, auf die der behandelnde Arzt einen Patienten verweisen kann. Unter ihnen sind das Cleveland Clinic Center for Consumer Health Education, die National Parkinson’s Disease Foundation und die American Parkinson’s Disease Association, die Broschüren, Broschüren und Online-Informationen für Patienten und Familien anbieten. Die Patientenaufklärung als Ergänzung zur medizinischen Therapie wurde von Montgomery untersucht und verbessert nachweislich die mittelfristigen Ergebnisse.11

Das zweite Leitprinzip sollte die Individualisierung der Behandlung auf der Grundlage des spezifischen Patienten- und Krankheitsstadiums sein. Es ist sinnvoll, mindestens 2 Inszenierungsepochen zu konzipieren: frühe und fortgeschrittene Krankheit. Die weit verbreitete Hoehn- und Yahr-Skala bietet einige Orientierungspunkte, die dem Arzt helfen, die Krankheit eines Patienten zu diagnostizieren (Tabelle 3). In diesem Schema wird eine rein unilaterale Erkrankung als Stadium I bezeichnet. Die Stadien III und IV weisen auf zunehmende Haltungsinstabilität und Sturz hin. Die Krankheit im Stadium V spiegelt im Allgemeinen einen Patienten wider, der nicht mehr unabhängig geht und im Wesentlichen im Rollstuhl sitzt.

Ein Algorithmus wurde kürzlich für das symptomatische Management von PD vorgeschlagen. Es empfiehlt die folgenden Schritte: 1) Betrachten Sie neuroprotektive Therapien sofort nach der Diagnose; 2) Verabreichung von Dopaminagonisten zur Kontrolle der Symptome; 3) Fügen Sie Levodopa hinzu, wenn Agonisten allein nicht wirksam sind; 4) Verwenden Sie einen Catechol-O-Methyltransferase (COMT) -Inhibitor in Verbindung mit Levodopa für eine länger anhaltende Behandlung; und 5) Erwägen Sie eine Operation, nachdem Sie alle medizinischen Möglichkeiten ausgeschöpft haben.12

In Bezug auf die medizinische Behandlung und das Verständnis grundlegender Krankheitsmechanismen hat sich die Parkinson-Krankheit besser entwickelt als viele andere bekannte neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit. Vergleicht man die wegweisenden Reviews der medizinischen Therapie, wie sie von Yahr13 und Calne14 angeboten werden, mit einem aktuelleren Übersichtsangebot von Lang15, kann man die Fortschritte auf diesem Gebiet schätzen.

In Bezug auf die neuroprotektive Therapie wurde die Hoffnung, dass der selektive MAO-B-Hemmer Selegilin eine Neuroprotektion bietet, durch die Ergebnisse der DATATOP-Studie zerschlagen.16 Obwohl das Medikament eine gewisse symptomatische Linderung bietet, gibt es keine klaren Beweise aus dieser Studie, dass es eine Neuroprotektion bietet. Ebenso wurde gehofft, dass die antioxidativen Eigenschaften von Vitamin E neuroprotektiv sind, sich jedoch als unwirksam gegen PD erwiesen haben. Zukünftige Fortschritte in der Neuroprotektion bei der Parkinson-Krankheit werden nur mit einem vollständigeren Verständnis der Ätiologie der Krankheit einhergehen. Medikamente, die die Bildung freier Radikale durch oxidative Phosphorylierung modulieren und die Calciumhomöostase stabilisieren, werden in diesem Bereich wahrscheinlich eine wichtige Rolle spielen. Der selektive MAO-B-Hemmer Rasagilin ist jetzt für Patienten verfügbar. Dieses Medikament als Monotherapie in einer Dosis von 1 mg pro Tag hat sich bei früher PD als wirksam erwiesen.17

Die symptomatische Therapie hängt vom Stadium der Erkrankung bei der Diagnose ab. Bei leichten Erkrankungen besteht eine Strategie darin, den Patienten mit der Triade von Amantadin, dem selektiven MAO-Hemmer Rasagilin, und in einigen Fällen mit einem zu behandeln ein Anticholinergikum, das sich als wirksam gegen Tremor erwiesen hat, um eine bescheidene Linderung zu erzielen (Tabelle 4).

Bei fortschreitender Krankheit sind die Hauptmedikamentenklassen entweder die Dopaminagonisten oder Levodopa selbst. Seit seiner Einführung in den späten 1960er Jahren ist Levodopa, der unmittelbare Vorläufer von Dopamin, der Standard für eine wirksame Behandlung von Parkinson-Symptomen. Levodopa wird mit dem peripheren Decarboxylasehemmer Carbidopa kombiniert. Diese Kombination reduziert die Decarboxylierung von Levodopa zu Dopamin außerhalb der Blut-Hirn-Schranke, wodurch eine effizientere Dosierung von Levodopa ermöglicht wird. Vor der Entdeckung dieser Arzneimittelkombination waren hohe Levodopa-Dosen erforderlich, da 98% einer gegebenen Levodopa-Dosis in der Peripherie in Dopamin umgewandelt wurden und Dopamin die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet Es war wirksam.

Einige Kontroversen betreffen den geeigneten Zeitpunkt für die Einleitung einer Levodopa-Therapie. Eine frühzeitige Anwendung (dh bei Patienten mit minimalen Symptomen und Anzeichen) führt nach mehrjähriger Therapie zu vorhersehbaren Behandlungskomplikationen. Dazu gehören Abnutzung, Ein-Aus-Motorschwankungen und die Entwicklung von Dyskinesien. Die Halbwertszeit von Levodopa beträgt nur etwa 60 Minuten, was zu mehreren Spitzen und Tälern des Wirkstoffspiegels während eines typischen Therapietages führt. Es wird nun angenommen, dass diese gepulste Stimulation der Dopaminrezeptoren im Vergleich zum konstanteren und tonischeren physiologisch normalen Zustand nicht physiologisch ist. Nach Jahren der Behandlung treten verminderte Wirksamkeit, Dyskinesien oder Ein-Aus-Perioden (radikale Schwankungen zwischen funktionierenden und nicht funktionierenden Zuständen) auf. Aus diesem Grund ist es gängige Praxis, die Behandlung mit einem der Dopaminagonisten einzuleiten, die längere Halbwertszeiten als Levodopa haben, wenn die Lebensqualität des Patienten eine aggressivere Behandlung erfordert.

Alle Agonisten enthalten eine dopaminähnliche Ringeinheit, von der angenommen wird, dass sie der Teil des Moleküls ist, der den Dopaminrezeptor tatsächlich stimuliert. In der Vergangenheit wurden Dopaminagonisten zunächst nur zur symptomatischen Behandlung eingesetzt, als die traditionelle Therapie zu versagen begann. Der Gebrauch dieser Klasse Droge früher im Behandlungszyklus stellt gegenwärtige Theorie dar und schlägt vor, dass viele der späten Behandlungskomplikationen, die mit PD-Behandlung verbunden sind, ein Resultat der kurzen Halbwertszeit von levodopa sind. Die derzeit in den USA erhältlichen Agonisten sind Ropinirol und Pramipexol. Zuletzt, im Sommer 2012, genehmigte die FDA die Freisetzung der dermalen Pflasterformulierung des Agonisten Rotigotin, die eine einmal tägliche Anwendung des Arzneimittels als Pflaster ermöglichte.

Es wird angenommen, dass die lange Wirkdauer dieser Arzneimittel im Vergleich zu Levodopa der Hauptgrund für die weniger häufige Entwicklung von Dyskinesien und Schwankungen der Reaktion ist. Tabelle 5 listet die Dopaminagonisten sowie Levodopa-Präparate und Dosierungsschemata für diese Medikamente auf.

Mitte 2007 erschien der neueste Dopaminagonist in Pflasterform auf dem Markt. Das Rotigotin-Pflaster bietet einen konstanten 24-Stunden-Wirkstoffspiegel mit sehr stabiler Stimulation der Dopaminrezeptoren. Das Medikament wurde 2008 aufgrund von Formulierungsproblemen vom US-Markt genommen und 2012 wieder auf den Markt gebracht.

In den letzten Jahren wurde viel Forschung auf die Hemmung des COMT-Enzymsystems gerichtet, das Levodopa in der Peripherie abbaut. Derzeit sind 2 COMT-Inhibitoren verfügbar, wobei Entacapon am häufigsten verwendet wird. Bei Verabreichung als 200-mg-Tablette mit jeder Levodopa-Carbidopa-Dosis erhöht Entacapon die Eliminationshalbwertszeit von Levodopa und verlängert seine Wirkung. Somit wird die Strategie der verlängerten und kontinuierlichen Stimulation des Dopaminrezeptors durch Kombination von Levodopa mit Carbidopa und Entacapon maximiert. In einer großen Studie mit 255 Patienten mit Fluktuationen führte die Zugabe von Entacapon zu einer Erhöhung der Einschaltzeit um etwa 1 Stunde und ermöglichte eine Verringerung der Levodopa-Dosis.18 Die frühzeitige Anwendung des Arzneimittels mit kontrollierter Freisetzung im Verlauf der Levodopa-Therapie kann zu einer zusätzlichen Verlängerung führen. Derzeit ist die Empfehlung für die Anwendung von Entacapon auf Patienten beschränkt, bei denen die Wirksamkeit der Behandlung nachlässt, wenn Levodopa und Carbidopa kombiniert eingenommen werden.

Eine transmukosale Form von Selegilin, die als Zydis-Formulierung bezeichnet wird, wird direkt über die bukkale Schleimhaut in den systemischen Kreislauf unter Umgehung des Darms und damit des First-Pass-Leberstoffwechsels absorbiert. Verglichen mit normalem Selegilin führt dies zu höheren Blutspiegeln des Medikaments, jedoch mit einer deutlichen Verringerung der amphetaminähnlichen Metaboliten von Selegilin. Wasser wird nicht benötigt, um beim Schlucken zu helfen, da sich das Medikament vollständig im Speichel auflöst.

Die Kombination von Carbidopa-Levodopa und Entacapon ist als Einzeltablette erhältlich. Jede der 4 Dosierungen enthält 200 mg Entacapon mit 50, 100, 150 oder 200 mg Carbidopa-Levodopa. Die physikalische Größe der 50- und 100-mg-Tabletten ist kleiner als die der Carbidopa-Levodopa-Tablette, um die Therapie bei Patienten mit Schluckbeschwerden zu erleichtern. Levodopa ist auch in einer schnell zerfallenden Formulierung in der gleichen Stärke wie normale Carbidopa-Levodopa-Tabletten für Personen mit Schluckbeschwerden erhältlich.

Bei der Anwendung von Entacapon können Dyskinesien stärker hervortreten und eine entsprechende Verringerung der Levodopa-Dosierung ist angezeigt. Bei etwa 5% bis 10% der Patienten, die dieses Medikament einnehmen, tritt eine gutartige Urinverfärbung (Orangetönung) auf, die keine Änderung der Therapie erfordert.

Der Nutzen der Zugabe von Folsäure zum Arzneimittelschema von Patienten, die Levodopa einnehmen, wurde diskutiert.19,20 Die Verabreichung von Levodopa führt zu einer Hyperhomocysteinämie mit dem daraus resultierenden Potenzial für vaskuläre Endothelschäden. Die Zugabe von Folsäure reduziert die Konzentration von Homocystein.

Schließlich kann der Wert der täglichen Bewegung für den Parkinson-Patienten nicht genug betont werden. Alberts hat die bemerkenswerte Fähigkeit des erzwungenen aeroben Fahrradtrainings zur Verbesserung der Gesamtfunktion bei Patienten mit Parkinson gezeigt.21 Mit dieser Technik wurde eine 35% ige Verbesserung des motorischen Scores der Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) ohne Änderung des Medikamentenregimes des Patienten erreicht.

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Fazit

Das Verständnis der Ätiologie und Neurobiologie von PD entwickelt sich weiter. Das in diesen Bereichen gewonnene Wissen mit ähnlichen Fortschritten in der Neurotherapie in Einklang zu bringen, könnte eines Tages Behandlungen anbieten, um die Belastungen dieser Krankheit vollständig zu lindern.

Ressourcen zur Patientenaufklärung*

American Parkinson Disease Association

135 Parkinson Avenue
Staten Island, NY 10305
Tel: (800) 223-2732
Fax: 718-981-4399
E-Mail: apda apdaparkinson.org
www.apdaparkinson.org

Cleveland Clinic Zentrum für Consumer Health Education

Parkinson-Krankheit: Ein Überblick

National Parkinson Foundation

1501 N.W. 9th Avenue / Bob Hope Road
Miami, Florida 33136-1494
Tel(800) 473-4636 oder(800) 327-4545
Fax: (305) 243-6073
E-Mail: Kontakt parkinson.org
www.parkinson.org

*Alle Websites werden in einem neuen Tab /Fenster geöffnet.

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Zusammenfassung

• Die Konzepte zur Ursache (n) der Parkinson-Krankheit entwickeln sich weiter.
• Es gibt wirksame Therapien, die von Aufklärung, Bewegung und Physiotherapie bis hin zu einer Vielzahl von Medikamenten reichen, um die Symptome der Parkinson-Krankheit zu behandeln.
• In der mittleren bis späten Krankheit rettet ein chirurgischer Eingriff mit Tiefenhirnstimulation viele Patienten vor Komplikationen, die sich bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit entwickeln.

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Empfohlene Lektüre

• Rajput AH, Rozdilsky B, Rajput A: Genauigkeit der klinischen Diagnose bei Parkinson ─ eine prospektive Studie. Can J Neurol Sci 1991;18:275-278.

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