Mechanismen der Resistenz gegen die Behandlung bei CLL
Defekte in den DNA-Schadens-Sensoren, insbesondere in den Ataxie-Telengiektasie-mutierten (ATM) / TP53-Pfaden, verleihen Resistenz gegen Standard-Chemotherapeutika in CLL, die DNA-Schäden verursachen und folglich Apoptose induzieren. Daher ist die Integrität der Komponenten des DNA-Schadensantwort-Signalwegs von großer Relevanz für den Erfolg dieser Therapien.
TP53-Tumorsuppressor
Die Deletion von 17p ist der stärkste unabhängige ungünstige prognostische Faktor für das Überleben und ist mit dem kürzesten medianen behandlungsfreien Überleben bei Patienten mit CLL verbunden. Diese Deletion beinhaltet den Verlust des TP53-Tumorsuppressorgens und wird in 5-7% der CLL-Fälle im Frühstadium gefunden, während sie bei 25-40% der Patienten mit fortgeschrittener refraktärer Erkrankung vorliegt. Darüber hinaus ist das Vorhandensein von TP53-Mutationen, die nicht immer zusammen mit der 17p-Deletion gefunden werden, ebenfalls von großer Relevanz. Die Inzidenz von TP53-Mutationen bei unbehandelten Patienten beträgt ungefähr 10% der Fälle, während bei CLL-Patienten, die auf Fludarabin nicht ansprechen, höhere Prozentsätze gefunden werden. Mehrere neuere Studien haben gezeigt, dass, obwohl TP53-Mutationen häufig mit 17p-Deletion assoziiert sind, Es gibt einen kleinen Prozentsatz von Patienten mit monoallelischen Mutationen von TP53 ohne 17p-Deletionen, deren Prognose mit denen mit 17p-Deletionen vergleichbar ist.
Der Funktionsverlust von p53, wenn nur Mutationen vorhanden sind, kann durch verschiedene Mechanismen wie die uniparentale Disomie erklärt werden, die zur Duplikation des mutierten Allels führen würde. Darüber hinaus können TP53-Mutationen mit einem dominanten negativen Effekt in Gegenwart eines verbleibenden Wildtyp-Allels existieren. Wichtig ist, es bleibt auszuschließen, ob verschiedene Arten von Mutationen unterschiedliche prognostische Implikationen haben. Schließlich könnte die p53-Funktion durch aberrante Methylierung ihres Promotors verloren gehen, wie dies bei einigen soliden Neoplasmen beobachtet wurde.
ATM-Gen
Das ATM-Gen ist eine weitere Schlüsselkomponente des DNA-Schadensreaktionspfades. Dieses Gen, das sich auf Chromosom 11q befindet, aktiviert p53 durch Phosphorylierung bei DNA-Schädigung. Die Deletion von 11q tritt bei 10-20% der CLL-Patienten auf und führt zu einem beeinträchtigten klinischen Ergebnis. Darüber hinaus wird berichtet, dass Patienten mit begleitenden ATM-Mutationen im verbleibenden Allel eine schlechtere Prognose haben. In diesem Sinne haben Austen et al. fand heraus, dass in einer Kohorte von 72 Patienten mit 11q-Deletion das zweite Allel von ATM bei 36% der Patienten mutiert war und dass diese Patienten eine niedrigere Überlebensrate aufwiesen als diejenigen, die ein Wildtyp-Allel von ATM behielten. Wichtig ist, dass sie auch beobachteten, dass nur die Fälle mit Deletion von 11q zusammen mit einem zweiten mutierten ATM-Allel eine dysfunktionale Reaktion auf DNA-Schäden zeigten. Es ist wichtig zu beachten, dass mehr als 60% der Fälle aus dieser Kohorte keine ATM-Mutation im verbleibenden Allel aufwiesen; daher wurden zusätzliche Signalwege (z., Gene, die an Zellzyklus und Apoptose beteiligt sind), die zu einem schlechten klinischen Verlauf führen, sind wahrscheinlich bei Patienten mit einer 11q-Deletion dereguliert.
Obwohl die Mehrheit der Patienten mit Veränderungen in TP53 oder ATM gegenüber Fludarabin refraktär ist, gibt es einen signifikanten Anteil von Patienten, die gegen Fludarabin resistent sind, aber keinen intrinsischen Defekt in diesen beiden Genen aufweisen. Die Studie an Patienten, die in der CLL2H-Studie gegenüber Fludarabin refraktär waren, ergab, dass mehr als die Hälfte dieser Fälle nicht durch diese Defekte erklärt werden konnte. Neben p53 und ATM müssen auch andere molekulare Komponenten berücksichtigt werden, die an der DNA-Schadensantwort-Maschinerie beteiligt sind, wie Moleküle, die an der Regulation von p53 (MDM2) oder seinen Zielen (wie p21 oder der miRNA34-Familie) beteiligt sind. Interessanterweise wurden niedrige Spiegel von miR-34a bei Fludarabin-refraktären Patienten gefunden, auch ohne 17p-Deletion. Andere Mechanismen, wie ein deregulierter, nicht homologer, endverbundener DNA-Reparaturweg, wurden ebenfalls als Mechanismus der Resistenz gegen Chemotherapeutika bei CLL vorgeschlagen. Daher ist es von großer Bedeutung, die Mechanismen der Resistenz gegen die Behandlung bei CLL zu untersuchen, um die Fälle zu identifizieren, die auf die üblichen Behandlungen schlecht ansprechen, und neue spezifische Behandlungen für diese Patienten zu fördern.
Behandlungsmöglichkeiten bei Patienten mit eingeschränkter DNA-Schadensreaktion
Die sehr schlechte Prognose, die mit Veränderungen der DNA-Schadensreaktionsmechanismen verbunden ist, unterstreicht die Notwendigkeit, therapeutische Mittel zu verwenden, die unabhängig von diesem Weg wirken können. Diese Medikamente umfassen monoklonale Antikörper wie Alemtuzumab (Anti-CD52), Cyclin-depenente Kinase (CDK) -Inhibitoren wie Flavopiridol und Steroide. Darüber hinaus können sie angesichts des schlechten Ergebnisses dieser Patienten Kandidaten für eine frühe allogene Stammzelltransplantation sein.
Es wurde gezeigt, dass Alemtuzumab, ein humanisierter monoklonaler Anti-CD52-Antikörper, bei Patienten mit einer 17p-Deletion und TP53-Mutationen wirksam ist. Sein Wirkungsmechanismus basiert auf komplementvermittelter Zytotoxizität und antikörperabhängiger, zellvermittelter Zytotoxizität. In einer kürzlich durchgeführten klinischen Phase-II-Studie mit subkutanem Alemtuzumab wurden keine Unterschiede im Ansprechen gemäß 17p-Deletion, 11q-Deletion oder TP53-Mutationen gefunden.
Flavopiridol ist ein CDK-Inhibitor, der in vitro unabhängig vom p53-Signalweg Aktivität in CLL-Zellen gezeigt hat. Die vielversprechenden Effekte, die bei zytogenetischen CLL-Hochrisiko-Patienten beobachtet wurden, die in eine Phase-I-Studie eingeschlossen waren, förderten eine Phase-II-Studie mit 64 stark vorbehandelten Patienten mit CLL; Die ORR betrug 53%, einschließlich einer ORR von 57% bei Patienten mit einer 17p-Deletion und 50% bei Patienten mit einer 11q-Deletion. Ein weiterer CDK-Inhibitor, R-Roscovitin (CYC202), hat ebenfalls in vitro Zytotoxizität in CLL-Zellen gezeigt, unabhängig vom ATM- oder TP53-Status.
Schließlich hat hochdosiertes Methylprednisolon die Wirksamkeit bei Patienten mit einer beeinträchtigten p53-Reaktion gezeigt. Kombinationen von hochdosiertem Methylprednisolon mit monoklonalen Antikörpern wie Alemtuzumab oder Rituximab werden derzeit untersucht.
Obwohl diese Behandlungen bei dieser Untergruppe von Patienten ein gewisses Maß an Wirksamkeit gezeigt haben, ist das Ansprechen in der Regel von kurzer Dauer und das mediane OS dieser Patienten bleibt schlecht. Daher sind für diese Patientengruppe dringend neue Therapieansätze erforderlich. In der Zwischenzeit sollten Patienten, die eine Feuerfestigkeit gegenüber den neueren Immunchemotherapiekombinationen oder eine schlechte Prognose aufweisen genetische Aberrationen sollten für intensivere Behandlungen in Betracht gezogen werden, insbesondere allogene Stammzelltransplantation.
Überlebenssignale aus der Mikroumgebung
Neben intrinsischen Faktoren kann auch der Einfluss aus der Mikroumgebung an der Aufrechterhaltung der leukämischen Population beteiligt sein. Obwohl aktuelle Behandlungen eine hohe Anzahl von Reaktionen erzielen, treten die Patienten weiterhin von ihrer Krankheit zurück. Höchstwahrscheinlich unterstützt die schützende Mikroumgebung bestimmter anatomischer Regionen, insbesondere Lymphknoten und Knochenmark, den malignen Klon und ist die Quelle des Rückfalls. Hierzu können mehrere Signale von nichtleukämischen Zellen (z.B., follikuläre dendritische Zellen, Knochenmarkstromazellen, IL-6-produzierende Endothelzellen, von Stromazellen abgeleitete Faktor-produzierende T-ähnliche Zellen und CD40-Liganden-exprimierende CD4 + T-Zellen) wurden gefunden, um Überlebenssignale für CLL-Zellen bereitzustellen. Daher könnte diese günstige Mikroumgebung eine wichtige Rolle bei der Rettung von CLL-Zellen vor Apoptose spielen und die Resistenz gegen Chemotherapeutika fördern. Neue Behandlungen, die nicht nur auf Leukämiezellen abzielen, sondern auch die Wechselwirkungen mit den nichtleukämischen Zellen hemmen, sind vielversprechende therapeutische Strategien.
