Um Krebsmedikamente schneller an die Patienten zu bringen, basierten einige beschleunigte Arzneimittelzulassungen in jüngster Zeit eher auf den Gesamtansprechraten (ORRs) als auf den traditionelleren onkologischen Endpunkten Gesamtüberleben (OS) oder progressionsfreies Überleben (PFS).
Für diese Nachrichtenfunktion wandte sich Medscape Medical News an mehrere Onkologie-Experten, um zu fragen, was sie von dieser Entwicklung halten.
Ein wichtiger Schritt hin zu schnelleren Arzneimittelzulassungen wurde 2013 unternommen, als die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) mehrere neue Ansätze einführte. Um die Entwicklung von Medikamenten zu beschleunigen, die „den ungedeckten medizinischen Bedarf bei der Behandlung einer schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankung decken“, hat die Agentur die Fast-Track-Bezeichnung, die Breakthrough Therapy-Bezeichnung, die Accelerated Approval und die Priority Review-Bezeichnung eingeführt.
In diesen neuen regulatorischen Pfaden haben einarmige Studien, die das Potenzial für Verzerrungen haben, weil ihnen ein Vergleichsarm fehlt, die regulatorische Zulassung unterstützt. In einigen Fällen wurden neue Medikamente allein auf der Grundlage des ORR-Endpunkts beschleunigt zugelassen.
Dies ist ein geeigneter Endpunkt, schloss eine kürzlich in der Juni-Ausgabe von JAMA Oncology veröffentlichte Studie.
Insbesondere kamen die Autoren zu dem Schluss, dass ihre „Daten darauf hindeuten, dass eine hohe ORR (z. B. statistisch eine ORR von 30% überschreitend) ein geeigneter Endpunkt für einarmige Studien ist, die darauf abzielen, die Durchbruchsaktivität einer Einzelwirkstoff-Krebstherapie zu demonstrieren.“
Mit dem korrespondierenden Autor Laurence H. Schwartz, MD, von der Abteilung für Radiologie an der Columbia University, New York, berichten diese Forscher auch, „dass Single-Agent-Therapien mit ORRs statistisch mehr als 45% eine 100% ige Zustimmungsrate hatten, während diejenigen mit ORRs statistisch mehr als 30% eine 89% ige Zustimmungsrate hatten.
„Diese Analyse beschränkte sich auf Studien bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Kolorektalkarzinom (CRC), Nierenzellkarzinom (RCC) und Melanom — all dies kann leicht anhand der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) gemessen werden.
“ eine weitere Studie wird erforderlich sein, bevor diese Daten auf Krebsarten wie Brustkrebs, Prostatakrebs und Eierstockkrebs angewendet werden können, die eine erhebliche Krankheitslast haben können, die mit der Computertomographie schwieriger zu messen ist „, schreiben die Forscher in ihrer Diskussion.
Alan P. Venook, MD, vom Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center an der University of California in San Francisco, erklärte, dass einige Varianten der in dieser Analyse enthaltenen Krebsarten möglicherweise nicht leicht messbar sind. Zum Beispiel haben Patienten mit BRAF V600E-Mutante metastasierendem CRC oft eine Peritonealerkrankung oder malignen Aszites und haben daher keine leicht „messbare“ Krankheit — dies ist ein kritisches Problem, da verschiedene Forschungsstrategien ergriffen werden, um diese spezifische Untergruppe von Patienten mit CRC anzusprechen.
„Ein Vorteil der ORR (im Gegensatz zu Time-to-Event-Endpunkten wie PFS oder OS) besteht darin, dass sie in einarmigen Studien genau gemessen werden kann, da eine Tumorantwort direkt der Therapie zugeschrieben werden kann und eine spontane Regression ohne Therapie äußerst selten ist“, schreiben die Autoren eines eingeladenen Kommentars.
Gideon M. Bluementhal, MD, und Richard Pazdur, MD, vom FDA Center for Drug Evaluation and Research, sind die Autoren. Sie behaupten, dass die jahrzehntelange Erfahrung mit RECIST „Vergleiche mit historischen Kontrollen und etablierten Benchmarks für neuartige Therapien ermöglicht, um besser zu sein als die verfügbare Therapie.“
Die FDA-Kommentatoren wiesen auch darauf hin, dass die im JAMA Oncology-Bericht vorgestellte Analyse mit ihrer eigenen Metaanalyse von Therapien bei NSCLC übereinstimmte, „bei denen ein großer ORR-Effekt mit einer großen Verbesserung des progressionsfreien Überlebens einherging.“
Details der retrospektiven Analyse
Die Analyse wurde an 578 Studien aus der aggregierten Analyse von Clinicaltrials.gov datenbank von der Clinical Trials Transformation Initiative an der Duke University.
Insgesamt wurden 874 Behandlungsarme analysiert, von denen 542 Arme ORR berichteten. Von den untersuchten ORR-Armen befanden sich 46% in Studien für NSCLC, 28% für CRC und jeweils 13% für Melanom und RCC. Sechzig Prozent waren Phase-2-Studien und 22% waren Phase-3-Studien. Achtundzwanzig Prozent der ORR-Arme untersuchten Einzeltherapien und 72% Kombinationsschemata. Von den Einzelwirkstoffarmen führten 15% zur behördlichen Genehmigung.
Obwohl die ORR für einige der Einzelwirkstoffe die aus früheren Studien gemeldeten maximalen ORR übertraf, wurden nicht alle auf der Grundlage der ORR zugelassen. Sutinib (Sutent, Pfizer) in RCC wurde auf der Grundlage einer ORR von 53% und Crizotinib (Xalkori, Pfizer) in NSCLC auf der Grundlage einer ORR von 74% zugelassen.
Andere Wirkstoffe wurden jedoch gemäß PFS oder OS zugelassen: afatinib (Gilotrif, Boehringer Ingelheim) bei NSCLC, Dabrafenib (Tafinlar, Novartis) bei Melanomen, Axitinib (Inlyta, Pfizer) bei RCC und Vemurafenib (Zelboraf, Genentech) bei Melanomen.
Die Forscher weisen darauf hin, dass eine hohe ORR zwar für die behördliche Zulassung von Einzelwirkstoffen ausreichend sein kann, die Kombinationstherapie jedoch eher eine randomisierte Studie erfordert, um zu zeigen, dass die Zugabe eines zweiten Wirkstoffs wahrscheinlich das PFS oder OS verbessert.
Welcher Endpunkt ist angemessen?
Die FDA-Kommentatoren wiesen darauf hin, dass bei der behördlichen Zulassung mehrere andere Faktoren berücksichtigt werden: klinische Pharmakologie, Sicherheitsprofil, Kontext des malignen Neoplasmas, ungedeckter medizinischer Bedarf und Verfügbarkeit anderer sicherer und wirksamer Therapien.
Eine hohe ORR ist daher nicht immer ein Slam-Dunk für die behördliche Zulassung.
Zum Beispiel führte für Dacomitinib (entwickelt von Pfizer) bei NSCLC eine ORR von 54% in einer Phase-2-Studie nicht zur behördlichen Zulassung des Wirkstoffs bei einer Krankheit, für die andere wirksame Wirkstoffe verfügbar sind, einschließlich Gefitinib (Iressa, AstraZeneca), Erlotinib (Tarceva, Genentech), Afatinib und Icotinib.
Die FDA-Regulierungsbehörden weisen auch darauf hin, dass ihre Erfahrungen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren darauf hindeuten, dass die ORR die Vorteile dieser Mittel möglicherweise nicht vollständig erfasst, und dass möglicherweise andere Faktoren wie die Tumorwachstumskinetik, die Tiefe der Reaktion, die Dauerhaftigkeit der Reaktion und das Tumorvolumen berücksichtigt werden müssen.
Diese alternativen Metriken können Einblicke in den klinischen Nutzen eines Wirkstoffs geben, und Dr. Blumenthal und Pazdur raten Arzneimittelentwicklern und Forschern, diese Metriken zu verwenden, „um die Priorisierung von Wirkstoffen und die Optimierung kombinatorischer Ansätze zu unterstützen und die Entscheidungsfindung „Go / No-Go“ besser zu informieren.“
„Für die Regulierungsbehörden werden anspruchsvollere und verfeinerte Metriken dazu beitragen, zukünftige bahnbrechende Therapien zu identifizieren und bessere Surrogate zu entwickeln, um das langfristige klinische Ergebnis vorherzusagen“, schließen die Regulierungsbehörden.
ASCO-Empfehlungen
Empfehlungen, welche Endpunkte in klinischen Studien zu berücksichtigen sind, wurden 2014 von der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Clinically Meaningful Outcomes Working Group festgelegt.
In diesem Dokument wurde festgestellt, dass bei Pankreas-, Lungen-, Dickdarm- und Brustkrebs PFS und OS als geeignete Behandlungsziele angesehen wurden.
Für andere Tumortypen wurde eine klinisch bedeutsame Verbesserung von 25% und eine absolute Erhöhung des PFS und / oder OS um 2,5 Monate im Vergleich zur Standardbehandlung als angemessen erachtet.
Wie viele von der FDA zugelassene Medikamente erreichen diese von ASCO vorgeschlagenen klinisch bedeutsamen Verbesserungen? Das war die Frage in einer Studie, die im Juni in JAMA Oncology veröffentlicht wurde, mit dem entsprechenden Autor Sham Mailankody, MBBS, vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York.
Das Team stellte fest, dass von 47 zugelassenen Therapien 10 (21%) eine beschleunigte Zulassung auf der Grundlage von einarmigen Studien erhielten, die die Quantifizierung von OS und / oder PFS und den Vergleich mit der Standardbehandlung ausschlossen.
Von den 47 Therapien erfüllten 25 (53%) die PFS-Anforderungen und nur 9 (19%) die OS-Standards.
„Obwohl wir die Bedeutung von inkrementellen Gewinnen in der Onkologie anerkennen, müssen wir auch akzeptieren, dass das Konzept, auf inkrementellen Gewinnen durch die Kombination marginal wirksamer Therapien aufzubauen, nicht den wesentlichen Fortschritt für Krebspatienten gebracht hat, den wir erreichen müssen“, kommentiert das Team.
“ Glauben Sie, dass diese Daten die Notwendigkeit eines kontinuierlichen Engagements aller Beteiligten bekräftigen, um sicherzustellen, dass wir es für unsere Patienten besser machen“, schließen sie.
Aktuelle Überlegungen zu Endpunkten für die behördliche Zulassung
Medscape Medical News wandte sich an mehrere Forscher, die an klinischen Studien beteiligt waren, um festzustellen, welche Endpunkte zur Bestimmung der Arzneimittelwirksamkeit geeignet sein könnten.
Dr. Venook kommentierte den Endpunkt in Studien mit CRC.
Patienten mit CRC haben wahrscheinlich viele Therapielinien spät in ihrer Krankheit erhalten, erklärte Dr. Venook Medscape Medical News. Es wird schwierig sein, bei diesen Patienten aussagekräftige Antworten zu erhalten. Bei der Prüfung der behördlichen Zulassung ist es wichtig, den betrachteten Wirkstoff und den Krankheitsverlauf zu berücksichtigen. Er wies darauf hin, dass die ASCO—Empfehlungen von 2014 für Endpunkte in CRC geeignet wären – für fortgeschrittene Erkrankungen, eine Verbesserung des OS und des PFS von 3 bis 5 Monaten.
„In der gegenwärtigen Umgebung ist das Fehlen einer Antwort möglicherweise nicht relevant“, sagte er. „Eine dauerhafte stabile Erkrankung kann für Patienten von Vorteil sein, die zu Beginn der Studienbehandlung eindeutig Fortschritte machen“, fügte Dr. Venook hinzu.
Brian I. Rini, MD, von der Cleveland Clinic in Ohio, kommentierte klinische Studien bei RCC.
„ORR kann ein akzeptabler Endpunkt für die behördliche Zulassung sein, wenn nicht zu viele Agenten existieren“, sagte er. „Es ist ein unmittelbarer und erreichbarer Endpunkt“, fügte er hinzu. Sunitinib gehörte zu den ersten Wirkstoffen, die eine Zulassung auf ORR-Basis erhielten. Es gibt jedoch jetzt 11 zugelassene Mittel für RCC. Die meisten anderen Wirkstoffe wurden auf der Grundlage des PFS als regulatorischer Endpunkt zugelassen, aber einer der neuesten für diese Indikation zugelassenen Wirkstoffe zeigte einen OS—Nutzen – das war die Immuntherapie Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb).
Endpunkte klinischer Studien wurden von Michael A. Postow, medizinischer Onkologe am Memorial Sloan Kettering Cancer Center und Georgina Long, PhD, MBBS, vom Melanoma Institute Australia an der Universität von Sydney diskutiert.
„Mit zunehmendem personalisierten Ansatz bei der Behandlung von Krebspatienten werden große klinische Studien schwieriger durchzuführen sein“, sagte Dr. Postow gegenüber Medscape Medical News. „Obwohl Überleben ein Goldstandard ist, brauchen wir kürzere Endpunkte und keinen, der eine lange Nachbeobachtungszeit erfordert“, fügte er hinzu.
Darüber hinaus wies Dr. Postow darauf hin, dass zukünftige Medikamente für Melanome, selbst wenn sie wirksam sind, möglicherweise nicht in der Lage sind, die mit derzeit zugelassenen Wirkstoffen beobachteten Überlebensvorteile zu übertreffen.
„Die PFS-Rate ist der beste und genaueste Endpunkt, da sie alle klinischen Vorteile umfasst“, sagte Dr. Long gegenüber Medscape Medical News.
Sie hat kürzlich zusammen mit ihrem Kollegen Paolo A. Ascierto, MD, aus Neapel, Italien, einen Kommentar in The Lancet Oncology verfasst. Sie argumentieren, dass die PFS-Rate ein wichtiger Endpunkt ist, der in klinischen Studien gemeldet werden muss.
Dr. Long erklärte Medscape Medical News, dass das PFS alle Patienten umfasst, die davon profitieren, einschließlich derjenigen, die keine auf RECIST basierende Reaktion zeigen, aber eine längere Stabilisierung ihres Krebses aufweisen.
„Im Gegensatz zum restriktiven Maß für die Dauer des Ansprechens, das nur den Nutzen der Responder analysiert, zeichnet das progressionsfreie Überleben ein negatives Ereignis auf, wenn ein Patient fortschreitet, stirbt oder die Krebstherapie ändert“, schreiben Dr. Ascierto und Dr. Long und argumentieren, dass diese Ereignisse „die relevantesten klinischen Endpunkte bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs sind.“
„Aber die Frage ist, welches Maß für das progressionsfreie Überleben sollte verwendet werden?“ sie fügen hinzu.
Sie legen nahe, dass das mediane PFS den langfristigen Nutzen eines Arzneimittels möglicherweise nicht konsistent widerspiegelt, und wegweisende PFS-Raten nach 1 Jahr, 2 Jahren und 3 Jahren sollten in klinischen Studien konsistent berichtet werden.
„Diese Analyse umfasst sowohl die Tumorkontrolle als auch die Kontrolldauer, ist patientenzentriert (im Gegensatz zu Hazard Ratios, die für Patienten schwer zu verstehen sind), ist in Bezug auf den Nutzen leicht zu verstehen und kann zeitnah bestimmt werden, ohne dass die Behandlung nach dem Fortschreiten ihre Interpretation beeinträchtigt“, argumentieren sie.
Laut Dr. Long könnte die ORR der schlechteste Endpunkt für gezielte Therapien sein. „Es ist nicht die beste Zeit, um Fortschritte zu machen“, sagte sie. Selbst wenn Patienten reagieren, setzt der primäre Widerstand schnell ein, erklärte sie.
Mehrere Autoren erhalten Beratungshonorare und Honorare von mehreren Pharmaunternehmen.
