See Los Pozos
Die Ureinwohner dieser Länder waren die Juríes-Tonocotés, Sanavirones und andere Stämme. Santiago del Estero ist immer noch die Heimat von etwa 100.000 Sprechern der lokalen Vielfalt von Quechua und ist damit der südlichste Außenposten der Sprache der Inkas. Wann und wie die Sprache das Gebiet erreichte, bleibt unklar – möglicherweise ist sie sogar nur mit den einheimischen Truppen angekommen, die die ersten spanischen Expeditionen begleiteten.
Diego de Rojas erreichte dieses Land erstmals 1542. Francisco de Aguirre gründete 1553 die Stadt Santiago del Estero als nördlichste Stadt, die von spanischen Eroberern aus dem Pazifischen Ozean gegründet wurde.
Santiago kam dann unter verschiedene Regierungen, von der Intendency von Tucumán zur Audiencia de Charcas, dann wieder nach Tucumán, von dem es später zur Hauptstadt ernannt wurde.
Komponist und Gesetzgeber Amancio Jacinto Alcorta.
Der Bischof zog jedoch 1699 nach Córdoba und die Regierung zwei Jahre später nach Salta. Darüber hinaus führte die Silberroute zwischen Buenos Aires und dem Vizekönigreich Peru eher durch Tucumán als durch Santiago. Die Kombination dieser Umstände reduzierte die Bedeutung der Stadt und des Territoriums drastisch und zu Beginn des 19.Jahrhunderts hatte die Stadt kaum 5.000 Einwohner.
Mit der Schaffung der Intendanz von Salta wurde Santiago del Estero der neuen Intendanz von Tucumán übertragen. Mitten im nationalen Konflikt trennte sich Santiago del Estero 1820 von Tucumán und geriet unter die Kontrolle des Pro-Autonomie-Gouverneurs Juan Felipe Ibarra. Zu den wirksamsten Befürwortern der neuen Provinz in den ersten Jahrzehnten gehörte Amancio Jacinto Alcorta, ein junger Komponist sakraler Musik, der als Vertreter seiner Provinz von 1826 bis 1862 zur Modernisierung des Handels und seiner Besteuerung in der instabilen jungen Nation beitrug und inländische Banken und Kredite förderte. 1856 wurde die Provinzverfassung formuliert.
Zu Beginn des 20.Jahrhunderts erwarb Santiago del Estero einen Teil der Ländereien, die Gegenstand eines Streits mit der Provinz Chaco waren. Bis dahin hatte die Provinz vier Städte und 35.000 Einwohner, von denen die meisten unter prekären Bedingungen lebten. Der Bau des Staudamms von Los Quiroga im Jahr 1950 ermöglichte es, die Produktivität des ansonsten trockenen Landes durch Bewässerung zu steigern.
Argentinische Künstler entspannen sich an den heißen Quellen von Río Hondo, 1958.
In den 1890er Jahren wurden nationale politische Entscheidungsträger auf eine wenig beachtete Touristenroute nordwestlich der Stadt Santiago del Estero aufmerksam gemacht, wobei trotz des bitteren Mangels an Transport- oder Unterkunftsmöglichkeiten ein stetiger Strom von Besuchern stundenlang zu Pferd über zerklüftetes Gelände ritt, um eine Ansammlung von Mineralquellen zu genießen, die selten erwähnt wurden, da die Spanier sie 1543 zum ersten Mal bemerkt hatten.
Das argentinische Landwirtschaftsministerium beauftragte den Chemieprofessor Hercules Corti von der Universität Buenos Aires mit der Untersuchung der Quellen. Corti schloss seinen Bericht 1918 ab und erklärte, dass die heißen Quellen von Río Hondo zu den therapeutischsten der Welt gehörten, und zu einer Zeit, als Mineralquellen zu einem führenden Ziel für den Gesundheitstourismus wurden, zog Río Hondo schnell Besucher aus ganz Argentinien an. 1932 als öffentlicher Ferienort eingerichtet, wurden Ende der 1940er Jahre die ersten formellen Hoteleinrichtungen eröffnet.
Präsident Néstor Kirchner (links) unterzeichnet den Befehl, Frau Juárez von ihrem Posten als Gouverneurin von Santiago del Estero zu entfernen, während Aníbal Fernández zusieht.
1948 wählte die Provinz den peronistischen Aktivisten Carlos Arturo Juárez zum Gouverneur der Provinz. Santiago del Esteros zentrale politische Figur im späten 20.Jahrhundert, Juárez war energisch und ehrgeizig, und er wurde bald unverzichtbar für die lokale Politik (meist durch Stellvertreter). In den 1990er Jahren als Caudillo angesehen, ordnete er bereitwillig den Tod seiner Gegner an, darunter den des ehemaligen Gouverneurs César Iturre im Jahr 1996 und des Bischofs Gerardo Sueldo im Jahr 1998.
Der Tod zweier einheimischer junger Frauen entlarvte jedoch Juárez ‚Attentäter Antonio Musa Azar, und angesichts unbestreitbarer Verbindungen zu Musa Azars Litanei vergangener Morde und Erpressungen trat Juárez Ende 2002 zurück. Seine Frau Nina Aragonés de Juárez wurde handverlesen, um ihn zu ersetzen; Sie selbst wurde im März 2004 auf Anordnung von Präsident Néstor Kirchner aus dem Amt entfernt.
