Rolle bei oxidativem Stressbearbeiten
Vor allem ist SOD1 entscheidend für die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) während oxidativem Stress durch Ischämie-Reperfusionsverletzung, insbesondere im Myokard als Teil eines Herzinfarkts (auch bekannt als ischämische Herzkrankheit). Ischämische Herzkrankheit, die aus einem Verschluss einer der großen Koronararterien resultiert, ist derzeit noch die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in der westlichen Gesellschaft. Während der Ischämie-Reperfusion trägt die ROS-Freisetzung über eine direkte Wirkung auf die Zelle sowie über apoptotische Signale wesentlich zur Zellschädigung und zum Zelltod bei. SOD1 hat bekanntermaßen die Fähigkeit, die schädlichen Auswirkungen von ROS zu begrenzen. Als solches ist SOD1 für seine kardioprotektiven Wirkungen wichtig. Darüber hinaus wurde SOD1 mit der Kardioprotektion gegen Ischämie-Reperfusionsverletzungen in Verbindung gebracht, beispielsweise während der ischämischen Vorkonditionierung des Herzens. Obwohl bekannt ist, dass ein großer Ausbruch von ROS zu Zellschäden führt, kann eine moderate Freisetzung von ROS aus den Mitochondrien, die während nicht-tödlicher kurzer Ischämie-Episoden auftritt, eine signifikante auslösende Rolle in den Signaltransduktionswegen der ischämischen Vorkonditionierung spielen, was zu einer Verringerung der Zellschädigung führt. Es wurde sogar beobachtet, dass SOD1 während dieser Freisetzung von ROS eine wichtige Rolle bei der Regulierung der apoptotischen Signalübertragung und des Zelltods spielt.
In einer Studie wurden Deletionen im Gen in zwei familiären Fällen von Keratokonus berichtet. Mäuse, denen SOD1 fehlt, haben einen erhöhten altersbedingten Muskelmasseverlust (Sarkopenie), eine frühe Entwicklung von Katarakten, Makuladegeneration, Thymusinvolution, hepatozelluläres Karzinom und eine verkürzte Lebensdauer. Die Forschung legt nahe, dass erhöhte SOD1-Spiegel ein Biomarker für chronische Schwermetalltoxizität bei Frauen mit langfristigen Zahnamalgamfüllungen sein könnten.
Amyotrophe Lateralsklerose (Lou-Gehrig-Krankheit)Bearbeiten
Mutationen (über 150 bisher identifiziert) in diesem Gen wurden mit familiärer Amyotropher Lateralsklerose in Verbindung gebracht. Mehrere Beweise zeigen jedoch auch, dass Wildtyp-SOD1 unter Bedingungen von zellulärem Stress an einem signifikanten Anteil sporadischer ALS-Fälle beteiligt ist, die 90% der ALS-Patienten ausmachen.Die häufigsten Mutationen sind A4V (in den USA) und H46R (Japan). In Island wurde nur SOD1-G93S gefunden. Das am meisten untersuchte ALS-Mausmodell ist G93A. Seltene Transkriptvarianten wurden für dieses Gen berichtet.
Praktisch alle bekannten ALS-verursachenden SOD1-Mutationen wirken dominant; eine einzige mutierte Kopie des SOD1-Gens reicht aus, um die Krankheit zu verursachen. Der genaue molekulare Mechanismus (oder die Mechanismen), durch die SOD1-Mutationen Krankheiten verursachen, ist unbekannt. Es scheint eine Art toxischer Funktionsgewinn zu sein, da viele krankheitsassoziierte SOD1-Mutanten (einschließlich G93A und A4V) die enzymatische Aktivität beibehalten und Sod1-Knockout-Mäuse keine ALS entwickeln (obwohl sie eine starke altersabhängige distale motorische Neuropathie aufweisen).
ALS ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch selektiven Verlust von Motoneuronen gekennzeichnet ist, die Muskelatrophie verursachen. Das DNA-Oxidationsprodukt 8-OHdG ist ein etablierter Marker für oxidative DNA-Schäden. 8-OHdG reichert sich in den Mitochondrien von spinalen Motoneuronen von Personen mit ALS an. In transgenen ALS-Mäusen, die ein mutiertes SOD1-Gen beherbergen, reichert sich 8-OHdG auch in mitochondrialer DNA von spinalen Motoneuronen an. Diese Ergebnisse legen nahe, dass oxidative Schäden an der mitochondrialen DNA von Motoneuronen aufgrund von verändertem SOD1 ein signifikanter Faktor für die Ätiologie von ALS sein können.
A4V-Mutationbearbeiten
A4V (Alanin an Codon 4 in Valin umgewandelt) ist die häufigste ALS-verursachende Mutation in der US-Bevölkerung, wobei etwa 50% der SOD1-ALS-Patienten die A4V-Mutation tragen. Etwa 10 Prozent aller familiären ALS-Fälle in den USA werden durch heterozygote A4V-Mutationen in SOD1 verursacht. Die Mutation wird selten, wenn überhaupt, außerhalb Amerikas gefunden.
Kürzlich wurde geschätzt, dass die A4V-Mutation vor 540 Generationen (~ 12.000 Jahren) aufgetreten ist. Der Haplotyp, der die Mutation umgibt, legt nahe, dass die A4V-Mutation bei den asiatischen Vorfahren der amerikanischen Ureinwohner auftrat, die Amerika durch die Beringstraße erreichten.
Die A4V-Mutante gehört zu den WT-ähnlichen Mutanten. Patienten mit A4V-Mutationen zeigen ein variables Erkrankungsalter, aber einheitlich einen sehr schnellen Krankheitsverlauf mit einem durchschnittlichen Überleben nach Beginn von 1,4 Jahren (gegenüber 3-5 Jahren bei anderen dominanten SOD1-Mutationen und in einigen Fällen wie H46R erheblich länger). Dieses Überleben ist erheblich kürzer als bei nicht-mutierter SOD1-gebundener ALS.
H46R-Mutationbearbeiten
H46R (Histidin am Codon 47 wurde in Arginin umgewandelt) ist die häufigste ALS-verursachende Mutation in der japanischen Bevölkerung, wobei etwa 40% der japanischen SOD1-ALS-Patienten diese Mutation tragen. H46R verursacht einen starken Verlust der Kupferbindung im aktiven Zentrum von SOD1, und als solches ist H46R enzymatisch inaktiv. Der Krankheitsverlauf dieser Mutation ist extrem lang, wobei die typische Zeit vom Ausbruch bis zum Tod über 15 Jahre beträgt. Mausmodelle mit dieser Mutation zeigen nicht die klassische mitochondriale Vakuolisierungspathologie, die bei G93A- und G37R-ALS-Mäusen beobachtet wird, und im Gegensatz zu G93A-Mäusen hat ein Mangel an dem wichtigsten mitochondrialen antioxidativen Enzym SOD2 keinen Einfluss auf ihren Krankheitsverlauf.
G93A-Mutationbearbeiten
G93A (Glycin 93 wurde in Alanin umgewandelt) ist eine vergleichsweise seltene Mutation, die jedoch sehr intensiv untersucht wurde, da sie die erste Mutation war, die an Mäusen modelliert wurde. G93A ist eine Pseudo-WT-Mutation, die die Enzymaktivität intakt lässt. Aufgrund der schnellen Verfügbarkeit der G93A-Maus aus dem Jackson-Labor wurden in diesem Modell viele Studien zu potenziellen Wirkstoffzielen und Toxizitätsmechanismen durchgeführt. Mindestens ein privates Forschungsinstitut (ALS Therapy Development Institute) führt groß angelegte Arzneimittelscreenings ausschließlich in diesem Mausmodell durch. Ob die Ergebnisse spezifisch für G93A sind oder auf alle ALS-verursachenden SOD1-Mutationen anwendbar sind, ist derzeit unbekannt. Es wurde argumentiert, dass bestimmte pathologische Merkmale der G93A-Maus auf Überexpressionsartefakte zurückzuführen sind, insbesondere auf solche, die sich auf die mitochondriale Vakuolisierung beziehen (die G93A-Maus, die üblicherweise aus Jackson Lab verwendet wird, hat über 20 Kopien des menschlichen SOD1-Gens). Mindestens eine Studie hat ergeben, dass bestimmte Merkmale der Pathologie für G93A idiosynkratisch und nicht auf alle ALS-verursachenden Mutationen extrapolierbar sind. Weitere Studien haben gezeigt, dass die Pathogenese der G93A- und H46R-Modelle deutlich unterschiedlich ist; Einige Medikamente und genetische Interventionen, die in einem Modell sehr vorteilhaft / schädlich sind, haben entweder das Gegenteil oder keine Wirkung im anderen.
Down-Syndrombearbeiten
Das Down-Syndrom (DS) wird durch eine Verdreifachung des Chromosoms 21 verursacht. Oxidativer Stress ist vermutlich ein wichtiger zugrunde liegender Faktor bei DS-bedingten Pathologien. Der oxidative Stress scheint auf die Verdreifachung und erhöhte Expression des SOD1-Gens auf Chromosom 21 zurückzuführen zu sein. Eine erhöhte Expression von SOD1 verursacht wahrscheinlich eine erhöhte Produktion von Wasserstoffperoxid, was zu einer erhöhten Zellschädigung führt.
Die im Speichel gemessenen 8-OHdG-Spiegel in der DNA von Personen mit DS waren signifikant höher als in Kontrollgruppen. Die 8-OHdG-Spiegel waren auch in den Leukozyten von Personen mit DS im Vergleich zu Kontrollen erhöht. Diese Ergebnisse legen nahe, dass oxidative DNA-Schäden zu einigen der klinischen Merkmale von DS führen können.
