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Bild von Drs. Miriam Stoeber und Damien Jullié
Eine neue Entdeckung zeigt, dass Opioide, die zur Behandlung von Schmerzen eingesetzt werden, wie Morphin und Oxycodon, ihre Wirkung entfalten, indem sie an Rezeptoren in Neuronen binden, entgegen der landläufigen Meinung, dass sie nur auf die gleichen Oberflächenrezeptoren wirken wie endogene Opioide, die auf natürliche Weise im Gehirn produziert werden. Als jedoch Forscher, die vom National Institute on Drug Abuse (NIDA) finanziert wurden, eine neuartige molekulare Sonde verwendeten, um diese verbreitete Annahme zu testen, entdeckten sie, dass medizinisch verwendete Opioide auch an Rezeptoren binden, die kein Ziel für die natürlich vorkommenden Opioide sind. NIDA ist Teil der National Institutes of Health.
Dieser Unterschied zwischen der Art und Weise, wie medizinisch verwendete und natürlich hergestellte Opioide mit Nervenzellen interagieren, kann dazu beitragen, das Design von Schmerzmitteln zu bestimmen, die keine Sucht oder andere Nebenwirkungen hervorrufen, die durch Morphin und andere Opioid-Arzneimittel hervorgerufen werden.
„Diese bahnbrechende Studie hat wichtige Unterschiede zwischen den Opioiden aufgedeckt, die unser Gehirn auf natürliche Weise herstellt, und therapeutischen Opioiden, die missbraucht werden können“, sagte NIDA-Direktorin Nora D. Volkow, M.D. „Diese Informationen können gewonnen werden, um die möglichen nachteiligen Wirkungen von medizinisch verschriebenen Opioiden besser zu verstehen und das endogene System zu manipulieren, um optimale therapeutische Ergebnisse ohne die ungesunden Nebenwirkungen von Toleranz, Abhängigkeit oder Sucht zu erzielen.“
Natürlich vorkommende Opioide und medizinisch verwendete Opioide binden gleichermaßen an den Mu-Opioid-Rezeptor, ein Mitglied einer weit verbreiteten Familie von Proteinen, die als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) bekannt sind. Jüngste Fortschritte beim Verständnis der dreidimensionalen Struktur von GPCR haben es Forschern ermöglicht, einen neuen Typ von Antikörper-Biosensor, einen sogenannten Nanokörper, zu entwickeln, der ein Fluoreszenzsignal erzeugt, wenn eine GPCR aktiviert wird. Dies ermöglicht es Wissenschaftlern, Chemikalien zu verfolgen, während sie sich durch Zellen bewegen und auf Reize reagieren.
Mit diesem Nanokörper zeigten die Forscher zunächst, dass, wenn ein natürlich vorkommendes Opioid an den mu-Rezeptor auf der Oberfläche eines Neurons bindet und ihn aktiviert, Rezeptormoleküle in die Zelle in einem sogenannten Endosom gelangen. Dort bleibt der mu-Rezeptor über einen Zeitraum von mehreren Minuten aktiviert, was selbst eine neue Entdeckung war, da man glaubte, dass der Opioidrezeptor nur auf der Oberfläche von Nervenzellen aktiviert wird. Proteine, die mit Rezeptoren auf der Zelloberfläche interagieren, steuern alle möglichen biologischen Prozesse und liefern Ziele für therapeutische Eingriffe.
Mit Opioid-Medikamenten machten die Forscher jedoch zwei weitere Entdeckungen. Erstens gibt es große Unterschiede zwischen einer Reihe klinisch relevanter Opioide, wie stark sie die Rezeptoraktivierung in Endosomen induzieren. Zweitens induzieren die Opioid-Medikamente auf einzigartige Weise innerhalb von zehn Sekunden eine schnelle Nanobody-Signalisierung in einer internen Zellstruktur, die als Golgi-Apparat im Hauptkörper des Neurons bekannt ist. Weitere Untersuchungen zeigten, dass therapeutische Opioide auch Mu-Opioid-Rezeptoren in verwandten Strukturen, den sogenannten Golgi-Außenposten, in den langen, verzweigten Strukturen von Neuronen auf einzigartige Weise aktivieren.
Basierend auf diesen Erkenntnissen nehmen die Forscher an, dass derzeit medizinisch eingesetzte Opioide die normale zeitliche und räumliche Sequenz der Mu-Opioid-Rezeptoraktivierung und -signalisierung verzerren. Diese Verzerrung kann die mechanistische Verbindung liefern, die die unerwünschten Nebenwirkungen von Opioid-Medikamenten erklärt, und schlägt neue Wege für die Entwicklung von Wirkstoffen vor, die keine Sucht oder andere mit diesen Medikamenten verbundene Nebenwirkungen hervorrufen.
„Dieser neue Biosensor öffnet uns die Augen für ein bisher unbekanntes Maß an Vielfalt und Spezifität in den zellulären Wirkungen von Opioiden“, sagte Dr. Miriam Stoeber, Erstautorin der Studie. Dr. Mark von Zastrow, senior-Autor der Studie, fügte hinzu: „Wir waren überrascht zu sehen, dass Medikamente wie Morphin aktivieren Opioid-Rezeptoren in einem Ort, an dem natürlich vorkommende Opioide nicht.“
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