Ligandenbindungbearbeiten
Hauptartikel: Transformierende Wachstumsfaktor-Beta-Familie und TGF-Beta-Rezeptorfamilie
Die TGF-Beta-Superfamilie der Liganden umfasst: knochenmorphogenetische Proteine (BMPs), Wachstums- und Differenzierungsfaktoren (GDFs), Anti-Müller-Hormon (AMH), Activin, Nodal und TGFß. Die Signalisierung beginnt mit dem bindung eines TGF-Beta-Superfamilienliganden an einen TGF-Beta-Typ-II-Rezeptor. Der Typ-II-Rezeptor ist eine Serin/Threonin-Rezeptorkinase, die die Phosphorylierung des Typ-I-Rezeptors katalysiert. Jede Ligandenklasse bindet an einen spezifischen Typ-II-Rezeptor. Bei Säugetieren gibt es sieben bekannte Typ-I-Rezeptoren und fünf Typ-II-Rezeptoren.
Es gibt drei Activine: Activin A, Activin B und Activin AB. Activine sind an der Embryogenese und Osteogenese beteiligt. Sie regulieren auch viele Hormone, einschließlich Hypophysen-, Gonaden- und Hypothalamushormone sowie Insulin. Sie sind auch Überlebensfaktoren für Nervenzellen.
Die BMPs binden an den knochenmorphogenetischen Proteinrezeptor Typ-2 (BMPR2). Sie sind an einer Vielzahl von zellulären Funktionen beteiligt, einschließlich Osteogenese, Zelldifferenzierung, Spezifikation der vorderen / hinteren Achse, Wachstum und Homöostase.
Die TGF-Beta-Familie umfasst: TGFß1, TGFß2, TGFß3. Wie die BMPs sind TGF-Betas an der Embryogenese und Zelldifferenzierung beteiligt, aber sie sind auch an der Apoptose sowie anderen Funktionen beteiligt. Sie binden an den TGF-Beta-Rezeptor Typ-2 (TGFBR2).
Nodal bindet an Activin A-Rezeptor, Typ IIB ACVR2B. Es kann dann entweder einen Rezeptorkomplex mit Activin A-Rezeptor, Typ IB (ACVR1B) oder mit Activin A-Rezeptor, Typ IC (ACVR1C) bilden.
Wenn die Rezeptor-Ligand-Bindung über lokale Wirkung erfolgt, wird dies als parakrine Signalisierung klassifiziert.
Rezeptorrekrutierung und Phosphorylierungbearbeiten
Hauptartikel: TGF-Beta-Rezeptorfamilie § Typ I
Der TGF-Beta-Ligand bindet an ein Typ-II-Rezeptor-Dimer, das ein Typ-I-Rezeptor-Dimer rekrutiert, das mit dem Liganden einen hetero-tetrameren Komplex bildet. Diese Rezeptoren sind Serin / Threonin-Kinase-Rezeptoren. Sie haben eine cysteinreiche extrazelluläre Domäne, eine Transmembrandomäne und eine cytoplasmatische Serin / Threonin-reiche Domäne. Die GS-Domäne des Typ-I-Rezeptors besteht aus einer Reihe von etwa dreißig Serin-Glycin-Wiederholungen. Die Bindung eines TGF-Beta-Familienliganden bewirkt die Rotation der Rezeptoren, so dass ihre cytoplasmatischen Kinasedomänen in einer katalytisch günstigen Orientierung angeordnet sind. Der Typ-II-Rezeptor phosphoryliert Serinreste des Typ-I-Rezeptors, der das Protein aktiviert.
SMAD-Phosphorylierungbearbeiten
Es gibt fünf rezeptorregulierte SMAD: SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 und SMAD9 (manchmal auch als SMAD8 bezeichnet). Es gibt im Wesentlichen zwei intrazelluläre Wege, an denen diese R-SMADs beteiligt sind. TGF-Betas, Activins, Nodals und einige GDFs werden von SMAD2 und SMAD3 vermittelt, während BMPs, AMH und einige GDFs von SMAD1, SMAD5 und SMAD9 vermittelt werden. Die Bindung des R-SMAD an den Typ-I-Rezeptor wird durch eine Zink-Doppelfinger-FYVE-Domäne vermittelt, die Protein enthält. Zwei solche Proteine, die den TGF-Beta-Signalweg vermitteln, umfassen SARA (Den SMAD-Anker für die Rezeptoraktivierung) und HGS (Hepatozyten-Wachstumsfaktor-reguliertes Tyrosinkinase-Substrat).
SARA liegt in einem frühen Endosom vor, das durch clathrinvermittelte Endozytose den Rezeptorkomplex internalisiert. SARA rekrutiert einen R-SMAD. SARA ermöglicht die Bindung des R-SMAD an die L45-Region des Typ-I-Rezeptors. SARA richtet den R-SMAD so aus, dass der Serinrest an seinem C-Terminus der katalytischen Region des Typ-I-Rezeptors zugewandt ist. Der Typ-I-Rezeptor phosphoryliert den Serinrest des R-SMAD. Die Phosphorylierung induziert eine Konformationsänderung in der MH2-Domäne des R-SMAD und seine anschließende Dissoziation vom Rezeptorkomplex und SARA.
CoSMAD bindingEdit
Das phosphorylierte RSMAD hat eine hohe Affinität zu einem coSMAD (z.B. SMAD4) und bildet mit diesem einen Komplex. Die Phosphatgruppe fungiert nicht als Andockstelle für coSMAD, sondern die Phosphorylierung eröffnet eine Aminosäurenstrecke, die eine Interaktion ermöglicht.
Transkriptionbearbeiten
Der phosphorylierte RSMAD/coSMAD-Komplex dringt in den Zellkern ein, bindet dort Transkriptionspromotoren/Cofaktoren und bewirkt die Transkription von DNA.
knochenmorphogenetische Proteine bewirken die Transkription von mRNAs, die an der Osteogenese, Neurogenese und ventralen Mesodermie beteiligt sind.
TGF-Betas bewirken die Transkription von mRNAs, die an Apoptose, extrazellulärer Matrix-Neogenese und Immunsuppression beteiligt sind. Es ist auch am G1-Arrest im Zellzyklus beteiligt.
Activin bewirkt die Transkription von mRNAs, die an Gonadenwachstum, Embryonendifferenzierung und Plazentabildung beteiligt sind.
Nodal bewirkt die Transkription von mRNAs, die an der Spezifikation der linken und rechten Achse, der Mesoderm- und Endoderminduktion beteiligt sind.
