Die meisten Mutationen des LMNA-Gens betreffen das Herz und verursachen eine dilatative Kardiomyopathie, normalerweise mit Leitungsdefekt und ventrikulärer Arrhythmie, mit oder ohne Beteiligung der Skelettmuskulatur. Obwohl es sich um eine relativ seltene Erkrankung handelt, sollten Kardiologen Laminopathien (Krankheiten, die durch LMNA-Genmutationen verursacht werden) aufgrund des im Vergleich zu den meisten anderen Kardiomyopathien besonders aggressiven Verlaufs und des Nutzens einer frühen Defibrillator- und Pace Maker-Implantation kennen.
Was sind Laminproteine?
Lamine sind intermediäre Filamentproteine vom Typ V, die polymerisieren und die Kernlamina bilden können, ein organisiertes Geflecht, das zwischen der inneren Kernmembran und dem Chromatin liegt (siehe Abbildung 1).1-6 A-Lamellen, d.h. das Lamin A und das Lamin C sind zusammen mit B-Typ-Laminen die Bestandteile der Kernlamina, und die Lamin A- und C-Isoformen werden beide vom LMNA-Gen durch alternatives Spleißen kodiert (siehe Abbildung 2). Das LMNA-Gen ist auf Chromosom 1q21.2-q21.3 lokalisiert, erstreckt sich über ungefähr 24 kb und besteht aus 12 Exons, die vier Lamin-Isoformen (A, AΔ10, C und C2) kodieren. Die beiden Hauptisoformen Lamin A und C sind für ihre ersten 566 Aminosäuren identisch, unterscheiden sich jedoch durch ihre C-terminalen Domänen.7 Lamin A wird zunächst als Vorläufer, Prelamin A, mit 98 einzigartigen C-terminalen Aminosäuren synthetisiert. Prelamin A wird am Cysteinrest einer C-terminalen CaaX-Box farnesyliert und dann endoproteolytisch durch die ZMPSTE24-Protease (Zink-Metalloprotease Ste24-Homolog) verarbeitet, wobei die letzten 18 Aminosäuren entfernt werden, um das reife Lamin A (74 kDa) zu erhalten. Lamin C (65 kDa) hat sechs einzigartige C-terminale Aminosäuren und ist nicht post-translationnaly durch Farnesylierung modifiziert. Lamin A und Lamin C (im Folgenden als Lamin A / C bezeichnet) werden in terminal differenzierten somatischen Zellen exprimiert, fehlen jedoch in frühen Embryonen. Im Gegensatz dazu sind B-Typ-Lamine, die von verschiedenen Genen (LMNB1 und LMNB2) kodiert werden, auch in undifferenzierten Zellen vorhanden.
Die zentrale Stabdomäne von Laminen ist ein hochkonservierter alpha-helikaler Kern von ungefähr 360 Resten, der die Wechselwirkungen zwischen zwei Lamin-Proteinketten antreibt, um ein Coiled-Coil-Dimer zu bilden. Lamine A / C bauen sich weiter zu Kopf-zu-Schwanz-Polymeren zusammen, die zusammen mit B-Typ-Laminen die Kernlamina bilden. Eine der Funktionen der Lamina besteht darin, den Zellkern strukturell zu unterstützen und die mechanische Integrität der Zellen aufrechtzuerhalten, indem das Nukleoskelett mit dem Zytoskelett verbunden wird.8 Andere Studien belegen auch eine komplexe Rolle von Laminen bei der Kernporenfunktion, der Chromatinorganisation, der DNA-Replikation und der Transkriptionsregulation9,10 (siehe Abbildung 1).
Lamin A / C-Mutationen und Überblick über die verschiedenen Phänotypen
Im LMNA-Gen wurden mehr als 450 verschiedene Mutationen identifiziert, die eine Vielzahl unterschiedlicher und unterschiedlicher Erkrankungen verursachen können, an denen gestreifte Muskeln (dilatative Kardiomyopathie, Skelettmyopathien), Fettgewebe (Lipodystrophie-Syndrome), periphere Nerven (Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie) oder mehrere Systeme mit beschleunigter Alterung (Progerien) beteiligt sind.
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Laminopathien des quergestreiften Muskels
Die Geschichte der Laminopathie begann 1999, als wir die erste Mutation des LMNA-Gens 11 bei Patienten mit autosomal dominanter Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie (EDMD) identifizierten, die durch einen Dreiklang aus frühen Sehnenkontrakturen (Ellbogen, Achillessehnen, Wirbelsäule), Muskelschwäche / Muskelschwund mit überwiegend humero-peronealer Verteilung und erweiterten Sehnen gekennzeichnet ist kardiomyopathie /Leitungsdefekt. Anschließend wurden LMNA-Mutationen bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und Leitungsdefekt (DCM-CD) identifiziert, ähnlich wie bei EDMD, jedoch mit minimaler oder keiner Beteiligung der Skelettmuskulatur.12 Kurz darauf wurden LMNA-Mutationen bei Patienten mit Extremitätengürtel-Muskeldystrophie Typ 1B (LGMD1B) berichtet,13 die die kardialen Merkmale von EDMD teilen, aber Muskelschwäche / Muskelschwund vorwiegend mit Becken- und Schultergürtelmuskeln und keine oder leichte Sehnenkontrakturen. In jüngerer Zeit wurden LMNA-Mutationen bei angeborenen Formen der Muskeldystrophie (L-CMD) mit Beginn vor zwei Jahren und Entwicklung in Richtung schwerer Ateminsuffizienz identifiziert.14
Laminopathien anderer Gewebe
Die Hauptursache für Laminopathien im Fettgewebe ist die familiäre partielle Lipodystrophie vom Dunnigan-Typ (FPLD), die durch eine abnormale Verteilung des Unterhautfetts (Verlust an den Extremitäten und Ansammlung in Hals und Gesicht), metabolisches Syndrom mit Insulinresistenz, Hypertriglyceridämie und manchmal Typ-2-Diabetes gekennzeichnet ist. Die periphere Nervenlaminopathie ist mit einer rezessiven Form der axonalen Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie verbunden, die durch distalen Muskelschwund / -schwäche und Fehlen von osteotendinösen Reflexen aufgrund von axonaler Degeneration gekennzeichnet ist. Laminopathien mit beschleunigtem Altern werden hauptsächlich durch das Hutchinson-Gilford-Progeria-Syndrom dargestellt, eine äußerst seltene Erkrankung mit segmentaler vorzeitiger Alterung, die das Gehirn schont und bei der Probanden im Durchschnittsalter von 13 Jahren an Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Atherosklerose) sterben. Andere seltene oder überlappende Syndrome wurden mit LMNA-Mutationen in Verbindung gebracht, darunter mandibuloakrale Dysplasie (MAD), atypisches Werner-Syndrom und restriktive Dermopathie.15
Laminopathien und genetische Heterogenität
Neben der großen phänotypischen Pleiotropie gibt es auch eine große genetische Variabilität mit mehr als 450 verschiedenen Mutationen, die im LMNA-Gen identifiziert wurden, alle veröffentlichten sind in der UMD-LMNA-Mutationsdatenbank unter verfügbar www.umd.be/LMNA . Alle Arten von Mutationen werden gemeldet:16 missense-Mutation, die der häufigste Mechanismus ist (72 % der 301 erstmals veröffentlichten LMNA-Mutationen), In-Frame-Insertion / Deletion (9 %), Out-of-Frame-Insertion / Deletion (9 %), Splice-Site (7 %) und Unsinn (5 %) Mutationen. Genotyp-Phänotyp-Beziehungen sind unvollständig verstanden. Mutationen, die andere Gewebe als den quergestreiften Muskel betreffen, hängen jedoch normalerweise mit spezifischen Aminosäureresten oder spezifischen Exons zusammen (siehe Abbildung 2). Im Gegensatz dazu sind Mutationen im Zusammenhang mit quergestreiften Muskeln (68% sind Missense-Mutationen) entlang des gesamten Gens verteilt, ohne klare Beziehungen oder Hotspots für die verschiedenen klinischen Einheiten des Herzens / Skeletts. Darüber hinaus können die drei kardialen / skelettalen klinischen Einheiten (EDMD, DCM-CD, LGMD1B) innerhalb derselben Familie koexistieren.17,18 Interessanterweise ergab die Analyse der UMD-LMNA-Datenbank von Patienten mit kardialem Phänotyp in Übereinstimmung mit früheren Berichten 19, dass 33 % der Patienten mit isolierter Herzerkrankung Mutationen tragen, die zu verkürzten Proteinen führen (Unsinn, Out-of-Frame ins / del, Splice-Site), während nur 8 % der Patienten mit Herz- und Skelettdefekten diese Art von Mutationen tragen.
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Kardiale Manifestationen von Laminopathien
Kardiale klinische Entitäten
Neben den drei Hauptkrankheiten, die ursprünglich mit LMNA-Mutation und kardialer Expression beschrieben wurden, Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie (EDMD), dilatative Kardiomyopathie und Leitungsdefekt (DCM-CD), Gliedmaßengürtel-Muskeldystrophytyp 1B (LGMD1B), wurden anschließend weitere Entitäten mit dem Gen assoziiert. Diese sehr wenigen Berichte beziehen sich auf DCM und frühes Vorhofflimmern,20,21 linkes apikales Aneurysma ohne Leitungsdefekt,22 linksventrikuläre Nichtverdichtung,23 DCM und eine Quadrizeps-Kardiomyopathie,24 vererbte Form der früh einsetzenden Myokardfibrose25 und arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie.Es wurden auch 26 überlappende Phänotypen sowie unterschiedliche Phänotypen innerhalb einer bestimmten Familie beschrieben,17,18,21,24,27-29 daher ist es möglicherweise angemessener, die globale kardiale Expression von Laminopathien mit ihren Hauptmerkmalen (dilatative Kardiomyopathie, Leitungsdefekt und ventrikuläre Arrhythmie) mit oder ohne Beteiligung der Skelettmuskulatur zu berücksichtigen.
Vererbung und Prävalenz von LMNA-Mutationen
Die Art der Vererbung von Herzlaminopathien ist autosomal dominant (50 % Risiko der Übertragung auf Nachkommen). Die Penetranz oder der Prozentsatz der kardialen Expression in Mutationsträgern ist nicht vollständig bewertet, scheint jedoch sehr hoch zu sein und wurde in einer Studie im Alter von 60 Jahren auf 100% geschätzt.30 Außergewöhnliche Studien berichteten über homozygote Patienten oder Digenismus, die mit einem sehr frühen und schweren Phänotyp assoziiert waren.31-34 LMNA ist eines der häufigsten Gene, die an einer dilatativen Kardiomyopathie beteiligt sind. In der größten Studie mit 324 Patienten mit DCM betrug die Prävalenz der LMNA-Mutation 7,5% in familiären Fällen und 3.6 % in sporadischen Fällen, obwohl die Bedeutung einiger Varianten unklar war (ohne Segregation in der Familie).35 Keine klinischen Kriterien können DCM im Zusammenhang mit dem LMNA-Gen von anderen genetischen oder nicht genetischen Ursachen unterscheiden. Bei DCM-Patienten wurden jedoch einige klinische Prädiktoren für eine LMNA-Mutation vorgeschlagen: Skelettmuskelbeteiligung, supraventrikuläre Arrhythmie, Leitungsdefekt, leicht erweiterter linker Ventrikel, unabhängig von der Familienanamnese.36,37 Tatsächlich war die Prävalenz von LMNA-Mutationen bei Patienten mit DCM und Leitungsdefekt auf ~ 30% erhöht37,38 war aber sehr selten bei Patienten mit isoliertem DCM21,37 oder isoliertem Vorhofflimmern.39 Die Serum-Kreatinkinase ist nur bei einem Teil der Mutationsträger erhöht (< 30%), mit leichter Erhöhung (normalerweise zweifacher Normalwert) und wird nicht als starker Prädiktor für eine LMNA-Mutation angesehen.12,17,36,37
Kardiale Komplikationen
Die wichtigsten kardialen Merkmale wurden in der Princeps-Studie über DCM und Leitungsdefekte im Zusammenhang mit LMNA-Mutationen beschrieben.12 von 39 Patienten mit Herzerkrankungen (Durchschnittsalter zu Beginn 38 Jahre, Bereich 19 bis 53) aus fünf Familien, 34 Patienten (87 %) hatten einen atrioventrikulären Block (AVC) oder eine Sinusknotenfunktionsstörung, 23 (59 %) hatten Vorhofflimmern oder Flattern und 25 (64 %) hatten DCM (Herztransplantation in sechs). Bemerkenswert ist, dass 21 Patienten (54 %) wegen eines signifikanten Leitungsdefekts mit Pace Maker implantiert wurden. In dieser Studie waren 20 weitere Verwandte Mutationsträger, aber ohne Herzanomalien, alle jünger als 30 Jahre. Die klinischen Merkmale wurden dann in einer Metaanalyse von 299 Mutationsträgern aus Familien mit DCM, EDMD oder LGMD1B zusammengestellt.40 Dysrhythmie (Leitungsdefekt, supra-ventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie) trat früh im Leben auf (2 Kinder < 10 Jahre) und war hoch penetrant: 74 % bei den 20- bis 30-Jährigen und 92 % bei den über 30-Jährigen (siehe Abbildung 3). Typisches Anfangs-EKG zeigt eine niedrige P-Wellenamplitude, PR-Intervallverlängerung und eine normale QRS-Dauer. Pace Maker wurde bei 3 % der Patienten im Alter von 10 bis 20 Jahren implantiert und stieg dann nach 30 Jahren auf 44% der Patienten an. Herzinsuffizienz wurde in einem späteren Alter bei 10 % der Patienten <30 Jahre berichtet und stieg progressiv auf 64 % der Patienten über 50 Jahre an. Ventrikuläre Arrhythmien wurden in dieser Metaanalyse als recht häufig angesehen, da fast die Hälfte der plötzlichen Todesfälle (16 Patienten oder 46 %) bei Patienten mit einem Herzschrittmacher auftrat.40 Nachfolgende kleine Studien oder Fallberichte beobachteten, dass ventrikuläre Arrhythmien oder eine geeignete Defibrillatortherapie vor einer Myokarddysfunktion / DCM auftreten können41,42 und manchmal als erste kardiale Manifestation vor einem Leitungsdefekt.43,44 Eine bestimmte LMNA-Mutation (c.908- 909delCT) mit einem schnellen Fortschreiten des Leitungsdefekts und einem frühen plötzlichen Tod in Verbindung gebracht werden.27
Herztod
Der klinische Verlauf von Laminopathien ist durch eine schlechte Prognose und eine hohe Rate kardialer Großereignisse gekennzeichnet. In einer Kohorte von 105 DCM-Patienten war das kumulierte Überleben bei LMNA-Mutationsträgern signifikant schlechter als bei Nicht-Trägern.36 Im Alter von 45 Jahren hatten 55 % der Mutationsträger einen kardiovaskulären Tod oder eine Herztransplantation im Vergleich zu 11 % bei Nichtträgern (p = 0,0001 für den globalen kumulierten Überlebensvergleich). In der Metaanalyse von 299 LMNA-Mutationsträgern wurde bei 76 Patienten (Durchschnittsalter 46 Jahre) ein Herztod beobachtet, und der plötzliche Tod war häufiger als der Tod durch Herzinsuffizienz (46 % der Herztoten gegenüber 12 %).40 Interessanterweise war der plötzliche Tod bei Patienten mit isoliertem Herzphänotyp und bei Patienten mit Herz- und Skelettmuskelphänotyp ähnlich.40 Kürzlich berichteten wir über eine multizentrische Studie, in der die Prognose von 269 europäischen LMNA-Mutationsträgern während eines medianen Follow-ups (FU) von 43 Monaten sorgfältig untersucht wurde.45 Diese retrospektive Studie bestätigte das hohe Risiko für ventrikuläre Arrhythmien: 18 % der Patienten entwickelten einen plötzlichen Tod, eine Wiederbelebung oder eine geeignete Defibrillatortherapie. Bei Patienten mit zu Studienbeginn implantiertem Defibrillator betrug die Rate der geeigneten Therapie während der FU 13 % pro Jahr in der Sekundärprävention und 8 % pro Jahr in der Primärprävention. Insgesamt war der Herztod aufgrund eines plötzlichen Todes jedoch geringer als der Herztod aufgrund einer Herzinsuffizienz (31 gegenüber 47%).45
Vorhersage des Herztodes
Nur wenige Studien untersuchten die prädiktive Rolle kardialer und nicht-kardialer Merkmale für die Prognose von Mutationsträgern. Unsere monozentrische Studie mit 94 italienischen Mutationsträgern über einen Zeitraum von 57 Monaten identifizierte zwei unabhängige Risikofaktoren für kardiale Gesamtereignisse: NHYA-Klasse III bis IV und hochdynamischer Leistungssport für ≥10 Jahre.30 In derselben Studie waren die Art der Mutation innerhalb des LMNA-Gens (Spleißstellenmutationen) und die Vorgeschichte des Leistungssports unabhängige Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod (SCD). In einer Studie mit 19 Mutationsträgern mit Leitungsdefekt, die einen Schrittmacher, aber eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) erforderten, wurde ein Kardioverter-Defibrillator systematisch implantiert, und acht Patienten (42 %) erhielten eine geeignete Defibrillatortherapie während eines Zeitraums von 34 Monaten, was auf eine Defibrillatorimplantation bei Vorliegen eines signifikanten Leitungsdefekts hindeutet.42 In zwei größeren Kohorten von 94 und 269 Patienten wurde jedoch kein signifikanter Leitungsdefekt als Risikofaktor festgestellt.30,45 Elektrophysiologische Untersuchung und induzierbare ventrikuläre Tachykardie war kein Risikofaktor für SCD in der Studie von 19 Patienten.42 Vor kurzem konzentrierte sich die Studie an 269 Mutationsträgern speziell auf die Vorhersage von SCD.45 Wir identifizierten vier unabhängige und kumulative Risikofaktoren für maligne ventrikuläre Arrhythmien (SCD, Reanimation, geeignete Defibrillatortherapie) (siehe Abbildung 4): LVEF < 45% beim ersten klinischen Kontakt, nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie, männliches Geschlecht und ein spezifischer Mechanismus der LMNA-Mutation (Nicht Missense-Mutation: b. ins-del/Truncating oder Mutationen, die das Spleißen beeinflussen). Bei Patienten mit null oder einem Risikofaktor trat keine maligne ventrikuläre Arrhythmie auf, so dass bei Vorhandensein von mindestens zwei dieser Risikofaktoren eine Defibrillatorimplantation vorgeschlagen wird.45
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Pathophysiologie
Das Verständnis, wie Mutationen in einem Gen, LMNA, das für ubiquitär exprimierte Proteine, das Lamin A / C, kodiert, zu Defekten führen können, die spezifisch das Myokard betreffen, bleibt bisher eine ungelöste Herausforderung. Zahlreiche Studien haben versucht, dieses mechanistische Rätsel unter Verwendung von Geweben und / oder Zellen zu lösen, die von mutierten Patienten oder verschiedenen Zell- und Tiermodellen zur Verfügung stehen, die in einem Versuch erstellt wurden, den menschlichen Krankheitskontext zu phänokopieren.46
Die Lamin-A / C-Expression, die in verschiedenen explantierten Herzgeweben von Patienten mit Nonsense-LMNA-Mutationen untersucht wurde, ergab einen reduzierten Lamin-A / C-Spiegel, d. H. eine Haploinsuffizienz in den Kardiomyozytenkernen.17,37 Dies ist entweder auf den Abbau der mutierten mRNA zurückzuführen, die ein vorzeitiges Stoppcodon über den nicht vermittelten Zerfallsweg trägt, oder auf den Abbau des entsprechenden abgeschnittenen Lamin A / C durch das Proteasom.47 Wie bei Missense-Mutationen können die Lamin A / C-Expressionsniveaus von normal bis reduziert variieren, wobei in diesen Fällen die negative Wirkung des mutierten Proteins zugrunde liegt.37 Kürzlich analysierten wir die quantitative Genexpression von LMNA bei 311 Patienten mit DCM und beobachteten, dass die LMNA-mRNA-Expression aus peripherem Blut und Myokard bei DCM-Patienten mit LMNA-Mutation reduziert war (p < 0,001).48 Daher könnte ein reduziertes mRNA-Expressionsniveau im Blut ein neuartiger potenzieller Biomarker sein, der für kardiale Laminopathien prädiktiv ist. Ultrastrukturanalysen explantierter Herzen mit unterschiedlichen Mutationen zeigten fokale Störungen und Bleb-Bildung der Kardiomyozyten-Kernmembranen.37 Diese strukturellen Kernanomalien sind mit einer veränderten Chromosomenpositionierung und einer abnormalen Genexpression verbunden.49 Die Pathogenität mehrerer Missense-LMNA-Varianten wurde untersucht und abnormale intranukleäre Aggregate desmonstriert, wenn sie in heterologem Kontext wie Hela-Zellen50 oder C2C12-Myoblasten überexprimiert werden.39
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Um die pathophysiologischen Mechanismen weiter zu erforschen, wurden zahlreiche Mausmodelle erstellt.46 Mäuse ohne Lamin A / C (Lmna-/-) zeigen Muskeldystrophie, dilatative Kardiomyopathie, Anzeichen einer axonalen Neuropathie, Reduktion des Fettgewebes und sterben im Alter von acht Wochen.51-53 Die heterozygoten Lmna +/- Mäuse, die 50 % Lamin A / C exprimieren, entwickeln im Alter von 10 Wochen Arrhythmien und Leitungsdefekte, in Verbindung mit Apoptose des Leitungsgewebes, entwickeln im Alter von einem Jahr eine leichte Ventrikeldilatation und 20 % von ihnen sterben nach acht Monaten.6,54 Die Untersuchung der Mechanotransduktionswege ergab eine abnormale Desmination und eine defekte Kraftübertragung
sowohl bei Lmna-/- als auch bei Lmna +/- Mäusen, verbunden mit einer verringerten hypertophen Reaktion nach transaortaler Contstriktion.52,55 Die KI-LmnaH222P, Knock-in-Mäuse, die die bei EDMD-Patienten identifizierte LMNA p.His222Pro-Mutation reproduzieren, entwickelten Muskeldystrophie und DCM-CD ähnlich dem menschlichen Zustand,56 im homozygoten Zustand. Die Mikroarray-Analyse der kardialen Genexpression, die zu Beginn der Herzfehler durchgeführt wurde, zeigte eine abnormale Aktivierung verschiedener Zweige der MAP-Kinase-Kaskade (ERK1 / 2, JNK, p38a) und des AKT-Signalwegs, die die Mutation mit kontraktiler Dysfunktion und Myokardfibrose verbindet.57-59 Ein weiteres Knock-In-Modell wurde erstellt, um DCM-CD, das KI-LmnaN195K, zu untersuchen, das eine DCM-CD-bezogene LMNA-Mutation reproduziert. Homozygote Mäuse entwickelten DCM-CD mit minimaler oder keiner Muskeldystrophie und starben nach drei Monaten an Arrhythmien. Der Transkriptionsfaktor Hf1b/Sp4 und das Connexin 40 und 43 wurden in mutierten Herzen falsch exprimiert/lokalisiert. Wie bei Knock-out-Mäusen zeigte Desmin eine abnormale Organisation.60
Insgesamt deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass LMNA-Mutationen eine Kardiomyopathie durch Haploinsuffizienz und / oder dominante negative Wirkung verursachen können, wobei die interne Organisation der Kardiomyozyten gestört und / oder die Genexpression von Transkriptionsfaktoren und Proteinen verändert wird, die an verschiedenen Signalwegen beteiligt sind, die alle für eine normale Herzentwicklung, Alterung und Funktion unerlässlich sind.
Therapeutische Perspektive
Auch wenn die Pathophysiologie von Herzlaminopathien noch nicht vollständig geklärt ist, konnten mit den Analysen der Mausmodelle, die die menschliche Krankheit phänokopieren, mehrere therapeutische Ansätze getestet werden. Der erste getestete Ansatz war pharmakologisch. Inhibitoren verschiedener Verzweigungen der MAPK- und AKT-Signalwege in den KI-LmnaH222P-Mäusen verzögern nicht nur den Beginn, sondern verlangsamen auch das Fortschreiten der Herzerkrankung.57,61-64 Da einige MAPK-Inhibitoren in klinischen Studien für andere Indikationen am Menschen getestet wurden, bedarf ihre Wirksamkeit und Sicherheit bei der Laminopathie weiterer Untersuchungen. Calciumsensibilisator hat auch positive Auswirkungen auf die Kontraktionsfunktion und führt zu einem erhöhten Überleben der Mäuse.65
Ein weiterer möglicher Ansatz ist die Gentherapie. In der Tat wurde kürzlich über die Kombination von stammzellbasierten Ansätzen mit Gen-Editing-Technologien für die Laminopathie berichtet und stellt eine attraktive therapeutische Strategie dar.66 Die homologe rekombinationsbasierte Genkorrektur multipler LMNA-Mutationen unter Verwendung helferabhängiger adenoviraler Vektoren (HDAdVs) zeigte eine hocheffiziente und sichere Methode zur Korrektur von Mutationen in humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSC).66 Das schnell voranschreitende Feld der hIPSC67 wird sicherlich in naher Zukunft zu innovativen Therapieansätzen führen.
Schließlich könnte eine Verbesserung des therapeutischen Managements durch eine sehr frühe Behandlung mit Medikamenten erzielt werden, die bereits beim Menschen bei Herzinsuffizienz eingesetzt werden. Wir entwarfen die präklinische Studie Mutationsträger aus Familien mit dilatativer Kardiomyopathie und ACE-Hemmern (PRECARDIA), die eine multizentrische randomisierte Doppelblindstudie (Perindopril versus Placebo) ist, die Teilnehmern ohne signifikante systolische Dysfunktion vorgeschlagen wurde, aber Mutationsträger aus Familien mit dilatativer Kardiomyopathie sind (unabhängig vom zugrunde liegenden Gen), um die systolische Dysfunktion zu verzögern oder zu verhindern. Die Einschreibung der Teilnehmer ist im Gange.68
Schlüsselbotschaften für den Kardiologen
Die Identifizierung von Mutationen im LMNA-Gen in der klinischen Praxis nimmt rapide zu, so dass Kardiologen immer häufiger mit schwierigen Fragen zum optimalen Management von Patienten und Angehörigen konfrontiert sind. Der folgende Abschnitt fasst das von uns vorgeschlagene Management kurz zusammen, das unsere persönliche Sichtweise widerspiegelt und auf verfügbaren Daten und unseren Erfahrungen basiert.
Wann sollte der Kardiologe eine Laminopathie vermuten?
Die Diagnose sollte bei einem Patienten mit DCM und Leitungsdefekt (atrioventrikulärer Block oder Sinusknotenfunktionsstörung) oder DCM und Skelettmuskelanomalie (Muskelschwäche / Muskelschwund, Sehnenkontrakturen) vermutet werden, erhöhter Kreatinkinasespiegel) oder DCM, dem (einige Jahre zuvor) eine surpaventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmie vorausging, unabhängig vom familiären Kontext (familiäre oder sporadische Form).
Wie können wir eine Laminopathie bestätigen?
Die Diagnose sollte bei Verdacht auf die oben genannten Kriterien durch Gentests mit der Analyse des LMNA-Gens bestätigt werden. Wenn herkömmliche LMNA-Direktsequenzanalyse keine Mutation in suggestiven Stammbäumen identifiziert, Alternative Strategien wie die multiplexligationsabhängige Sondenamplifikation könnten diskutiert werden, um große Genumlagerungen nachzuweisen.69 Differentialdiagnosen umfassen andere Gene wie SCN5A, Desmin, DMPK (Steinert), Dystrophin und desmosomale Gene.
Was ist der klinische Verlauf einer Laminopathie?
Die Krankheit ist mit einer schlechten Prognose verbunden, die mit Herzinsuffizienz und plötzlichem Herztod (verursacht durch Leitungsdefekt oder ventrikuläre Arrhythmie) zusammenhängt. Die erste Herzexpression umfasst einen Leitungsdefekt (AVB Typ 1) oder eine supra-ventrikuläre Arrhythmie, normalerweise zwischen 20 und 30 Jahren. DCM ist zwischen 30 und 50 Jahren üblich. Ventrikuläre Arrhythmien können in verschiedenen Stadien der Erkrankung auftreten. Skelettmuskelschwäche oder -verschwendung können fehlen oder in einem späten Stadium auftreten. Ein Subjekt kann nur einen Teil der Merkmale entwickeln, und der Herzausdruck oder die Chronologie kann bei Verwandten innerhalb einer bestimmten Familie unterschiedlich sein.
Welches Screening kann den Patienten und Angehörigen vorgeschlagen werden?
Die Diagnose bei einem Patienten sollte zu einer regelmäßigen Herzuntersuchung führen, einschließlich Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiographie, Holter-EKG und Belastungstests. Skelettmuskeluntersuchung und Kreatinkinase-Dosierung sind ebenfalls gerechtfertigt. Die Herzuntersuchung oder der prädiktive Gentest wird allen Verwandten ersten Grades innerhalb der Familie (im Alter von 10 bis 12 Jahren) vorgeschlagen.70
Welches Therapeutikum sollte derzeit vorgeschlagen werden?
Von Leistungssport sollte bei allen LMNA-Mutationsträgern abgeraten werden, unabhängig vom Stadium der Erkrankung und dem Vorliegen von Herzanomalien. Myokardiale systolische Dysfunktion, supraventrikuläre Arrhythmie und Leitungsdefekte sollten regelmäßig untersucht werden und zu einer unspezifischen Behandlung führen (z. B. keine spezifische Indikation für die Implantation eines Herzschrittmachers), mit Ausnahme der sorgfältigen Anwendung von Arzneimitteln mit negativer chronotroper Wirkung in Abwesenheit eines Herzschrittmachers. Im Gegensatz dazu besteht ein hohes und frühes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien. Ein Kardioverter-Defibrillator kann in Gegenwart von zwei Kriterien unter den vier folgenden vorgeschlagen werden: LVEF < 45%, nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie, männliches Geschlecht und Nicht-Missense-LMNA-Mutation. Wenn nur männliches Geschlecht und Nicht-Missense-LMNA-Mutation vorhanden sind, reicht die Situation jedoch nicht aus, um einen Defibrillator vorzuschlagen. Obwohl auf weniger Evidenz basiert, scheint es auch möglich zu sein, eine Defibrillatorimplantation bei Vorliegen eines signifikanten Leitungsdefekts vorzuschlagen, der eine Pace Maker-Implantation erfordert.
