Textnachricht:
“ John, dieser Husten und diese Verstopfung bringen mich um. Es wird dick und grün. Kannst du mir ein Z-Pak schreiben? Es funktioniert immer für mich.“
Wenn Sie einen Blog über medizinische Entscheidungsfindung und Herzrhythmusstörungen schreiben, scheint es eine unglaubliche Unterlassung zu sein, die FDA-Warnung bezüglich des häufig verwendeten Antibiotikums Azithromycin (das Medikament in einem Z-Pak) nicht zu kommentieren. Zitat direkt aus der FDA-Warnung:
kann abnormale Veränderungen der elektrischen Aktivität des Herzens verursachen, die zu einem möglicherweise tödlichen unregelmäßigen Herzrhythmus führen können.
Sollten wir das deutlicher sagen: Das einfache Antibiotikum, das Sie für eine geringfügige Infektion einnehmen, kann tödlich sein!
Das ist doch was, oder?
In den folgenden Absätzen werde ich die Fakten vorstellen, die Studie beschreiben, die zur Warnung geführt hat, und dann mein Endergebnis mit nach Hause nehmen.
Alles begann im Mai 2012, als eine Gruppe von Forschern aus Vanderbilt diese weithin publizierte und kontroverse Studie im New England Journal of Medicine veröffentlichte.
Als Hintergrund wusste das Forschungsteam, dass Azithromycin, das zu einer Klasse von Antibiotika namens Makrolide gehört, die Neigung hat, das QT-Intervall zu verlängern. Das QT-Intervall ist die Zeit vom Beginn der Herzmuskelaktivierung bis zum Abschluss der Entspannung. Es ist ein wichtiges Intervall, da eine übermäßige Verlängerung des QT zu tödlichen Herzrhythmusstörungen führen kann, die wir den französischen Namen Torsades de pointes (Verdrehen der Punkte) geben.)
Die Anfälligkeit eines Individuums für eine QT-Verlängerung ist stark vererbbar. Es gibt zwei Formen des Long-QT-Syndroms: das angeborene Long-QT-Syndrom (aufgrund vieler verschiedener Arten von Mutationen von Herzionenkanälen) und die häufigere Variante des erworbenen Long-QT-Syndroms.
Die häufigste Ursache für eine erworbene QT-Verlängerung sind Medikamente. Eine knappe Sekunde sind Elektrolytstörungen, wobei niedrige Kaliumspiegel der Hauptschuldige sind. Ob man eine medikamenteninduzierte QT-Verlängerung entwickelt, hängt nicht nur von der Fähigkeit des Medikaments ab, das QT-Intervall zu verlängern; es hängt auch von der genetischen Anfälligkeit eines Individuums für das Medikament ab. Leider gibt es keine zuverlässige Möglichkeit, die Anfälligkeit im Voraus zu kennen.
Dies schafft die Voraussetzungen für das Forschungsinteresse an einem häufig verschriebenen Medikament, das potenzielle kardiale Gefahren haben könnte. Nur wenige Medikamente werden häufiger verschrieben als das Z-Pak. Betrachten Sie die Wissenschaft aus der Perspektive der Bevölkerung. Selbst ein winziges Risiko durch ein Medikament könnte wichtig sein, wenn es Millionen gegeben wird.
Nun zur Studie von 2012: Es war ein statistischer Gigant. Das Forschungsteam untersuchte eine „Kohorte, die Patienten, die Azithromycin (347.795 Rezepte), Propensity-Score–matched Personen, die keine Antibiotika (1.391.180 Kontrollperioden) und Patienten, die Amoxicillin (1.348.672 Rezepte), Ciprofloxacin (264.626 Rezepte) oder Levofloxacin (193.906 Rezepte).“
Ihre Ergebnisse waren höchst provokativ: „Während der 5-tägigen Therapie hatten Patienten, die Azithromycin einnahmen, im Vergleich zu Patienten, die keine Antibiotika einnahmen, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskulären Tod (Hazard Ratio, 2, 88; 95% -Konfidenzintervall , 1, 79 bis 4, 63; P < 0, 001) und Tod jeglicher Ursache (Hazard Ratio, 1, 85; 95% -KI, 1, 25 bis 2, 75; P = 0, 002).“ Eine andere Art, die Ergebnisse zu kommunizieren, ist zu sagen, dass für jede 1 Million Verschreibungen für Azithromycin weitere 47 Todesfälle aufgetreten sind.
Dies ist eine sehr wichtige Studie. Betrachten wir es aus verschiedenen Perspektiven:
Sind das gute Daten? Sollten wir die Studie überhaupt in Betracht ziehen?
Es gab erhebliche Einschränkungen. Mein Kollege, Dr. Wes Fisher schreibt ungeniert über viele von ihnen in diesem offenen Beitrag. Zusamenfassend, Hier sind meine Top 4 Gründe, vorsichtig zu sein, wenn Sie zu viel aus der Studie interpretieren:
- Es betrachtete nur eine Medicaid-Population in Tennessee;
- Es war eher ein Rückblick als eine Zukunftsstudie;
- Die verglichenen Gruppen wurden nicht randomisiert;
- Die Daten wurden nur aus Computeraufzeichnungen entnommen.
Assoziation v Schadensursache: Diese Probleme führen zu verwirrenden Variablen. Mit anderen Worten, ja, es kann einen Zusammenhang zwischen einem Medikament und einer erhöhten Sterblichkeitsrate geben, aber dies bedeutet nicht, dass das Medikament die höhere Sterblichkeitsrate verursacht hat. Dies ist ein großer Unterschied. Denken Sie daran, dass Assoziation nicht gleich Kausalität ist; und je mehr verwirrende Variablen es gibt, desto unwahrscheinlicher ist es, dass die Beziehung ursächlich ist.
Aber auf der anderen Seite der Medaille steht die Plausibilität. Hier gibt es einen Fall zu machen. Beachten Sie die Fakten: Obwohl selten, kann Azithromycin das QT-Intervall verlängern. Es ist schlecht, ein verlängertes QT-Intervall zu haben. Individuen variieren in ihrer Anfälligkeit für arzneimittelinduzierte QT-Verlängerung. Wir haben keine Möglichkeit, die QT-Anfälligkeit vor der Verabreichung des Arzneimittels nachzuweisen (zumindest nicht bis zur Reifung der personalisierten genomischen Medizin). Es ist also möglich, dass ein winziges Risiko eines Medikaments über eine Population hinweg verstärkt wird. Die Ergebnisse sind plausibel.
Nun schauen wir uns die Daten noch einmal im Lichte der biologischen Plausibilität an. Die Forscher unternahmen tapfere Anstrengungen, um das Problem der Verwechslung zu bekämpfen. Durch Abgleichen der Vergleichsgruppen auf 153 Variablen (Dinge wie Alter, Geschlecht, koexistierende Krankheiten, Rasse usw.) endeten sie mit zwei sehr ähnlichen Kohorten. Darüber hinaus fügten sie eine dritte Studiengruppe hinzu, die sich aus Patienten zusammensetzte, die andere Antibiotika einnahmen. Die Tatsache, dass Ciprofloxacin (ein bekannter QT-Verlängerer) das Risiko erhöhte, während Amoxicillin (keine QT-Effekte) dies nicht tat, verstärkt die Ergebnisse der Studie zu Azithromycin.
Klinische Auswirkungen: Ist Azithromycin ein gutes Medikament? Sind Z-Paks wirklich so gefährlich?
Azithromycin ist ein nützliches Antibiotikum. Es ist gut verträglich, einfach einzunehmen, kostengünstig und bietet ein breites Spektrum an Schutz gegen viele der häufigsten bakteriellen Infektionen. Aber es ist eine Droge, eine Chemikalie mit echten biologischen Wirkungen. Alles in der Medizin zu behandeln bedeutet, die Kompromisse zu berücksichtigen. Auf der anderen Seite liegen die Vorteile von Azithromycin auf der Hand: Sich schneller besser fühlen und Komplikationen einer unkontrollierten bakteriellen Infektion vermeiden. Mit der Behandlung geht jedoch ein Risiko einher. Im Fall von Azithromycin deutet diese Studie auf die Möglichkeit tödlicher Herzrhythmusstörungen hin, wenn auch geringfügig.
Dies stellt sowohl für Patienten als auch für Ärzte eine wirklich schwierige Situation dar. Erstens werden viele der Krankheiten, für die Azithromycin verwendet wird, durch Viren verursacht — nicht durch Bakterien — und daher sind Antibiotika nutzlos. Zweitens werden viele dieser Krankheiten, auch wenn sie bakteriell sind, ohne Therapie verschwinden. Drittens haben Z-paks legendären Status erreicht und ‚ermächtigt‘ Patienten das Medikament suchen. Viertens werden gewinnorientierte begehbare Kliniken, in denen viele dieser Infektionen behandelt werden, dazu angeregt, Patienten glücklich zu machen — und Z-Paks bitte. Schließlich ist es in den USA viel einfacher (und vielleicht weniger riskant), Menschen mit einem Medikament zu behandeln, als die Krankheit zu erklären und sie ohne Medikament zu lösen.
Mein Take-Home:
Ich möchte bei Azithromycin nicht zu laut Alarm schlagen. Es ist keine schlechte Droge. Drogen sind weder schlecht noch gut. Sie alle haben Vorteile und Risiken und Alternativen. Die FDA hat entschieden, dass die Risiken von Azithromycin der Öffentlichkeit bekannt gegeben werden müssen.
Ich mag die Warnung. Obwohl die NEJM-Studie statistisch nicht stark genug ist, um das Risiko von Azithromycin zu quantifizieren, konzentriert sie sich auf die Risiko-Nutzen-Analyse der medizinischen Entscheidungsfindung. Nämlich, dass es kein kostenloses Mittagessen für die Behandlung gibt – nicht einmal Z-Paks.
Mit der Medikalisierung von allem müssen Patienten und Ärzte immer mehr verstehen, dass die Einnahme von Medikamenten oder Operationen bedeutet, Kompromisse einzugehen.
Als Herzrhythmusarzt respektiere ich das QT-Intervall. Du solltest es auch sein.
JMM
P.S. Dr. Rob Lamberts hat diesen äußerst nützlichen Beitrag zum Risiko von Z-pak.
