Síndromes autoinmunes paraneoplásicos
Los síndromes paraneoplásicos representan una amplia gama de síndromes clínicos que se desarrollan entre pacientes con cáncer. Alrededor de 7 a 10% de los pacientes de cáncer presentan uno de los síndromes paraneoplásicos. Estos pueden ser el resultado de la secreción de diversas hormonas y péptidos similares a hormonas por las células tumorales o el resultado de la activación de fenómenos autoinmunes.El síndrome de Cushing y la hipercalcemia pueden desarrollarse como resultado de la secreción ectópica de proteínas relacionadas con la hormona adrenocorticotrófica y la hormona paratiroidea. Otras hormonas que pueden ser secretadas por las células tumorales incluyen factores de crecimiento similares a la insulina, hormona antidiurética, hormona liberadora de hormona de crecimiento, eritropoyetina y otras.
La activación de mecanismos autoinmunes en pacientes con cáncer puede estar asociada con el desarrollo de enfermedades reumáticas autoinmunes. Los pacientes con diversas enfermedades reumáticas, como dermatomiositis, polimiositis, vasculitis y esclerodermia, tienen un mayor riesgo de desarrollar cánceres. Sin embargo, en un número significativo de pacientes, la enfermedad maligna se diagnostica meses o años antes de la presentación de las enfermedades reumáticas.
La dermatomiositis está fuertemente asociada con neoplasias malignas. La miopatía inflamatoria de los músculos proximales y la afectación de la piel y los órganos internos, incluidos los pulmones, el corazón y el sistema gastrointestinal, caracterizan esta enfermedad. La enfermedad maligna se diagnostica en aproximadamente el 25% de los pacientes con dermatomiositis con inicio de enfermedad por encima de los 50 años de edad. El cáncer generalmente se desarrolla dentro de los dos años posteriores al diagnóstico de dermatomiositis.En un metanálisis, el riesgo relativo de desarrollar neoplasias malignas fue de 4,4 en los pacientes con dermatomiositis y de 2,1 en los pacientes con polimiositis.58Los cánceres más comunes que ocurren entre los pacientes con miopatías inflamatorias idiopáticas son los cánceres de mama y ginecológicos en las mujeres, el cáncer de pulmón en los hombres y las neoplasias malignas gastrointestinales en ambos sexos.
La relación temporal entre el cáncer y las miopatías inflamatorias idiopáticas no está clara. En algunos casos de miositis se propuso un mecanismo paraneoplásico. Esto se basó en la observación de la remisión completa de la miositis tras la resección de un tumor maligno sin el uso de corticosteroides.
Los pacientes con enfermedades malignas, en particular aquellos con neoplasias hematológicas, pueden presentar diversas formas de síndromes vasculíticos cutáneos, vasculitis limitada a un único órgano interno o una forma sistémica de vasculitis. Se diagnosticaron ocho casos de vasculitis entre 1.730 casos de neoplasias hematológicas malignas.60 De los 11 casos de vasculitis asociada al cáncer, siete tenían una neoplasia hematológica y cuatro tenían un tumor sólido.61 Revisiones de casos publicados de vasculitis asociada al cáncer mostraron que la tricoleucemia y el cáncer de pulmón son las neoplasias malignas más comunes asociadas a la vasculitis.62 De los 36 casos de vasculitis asociada a tumores sólidos, nueve pacientes tenían cáncer de pulmón (siete casos de cáncer de células no pequeñas y dos casos de cáncer de células pequeñas).La vasculitis leucocitoclástica es el tipo más común de vasculitis asociada a neoplasias malignas. De 14 casos de vasculitis asociada al cáncer, siete (50%) fueron vasculitis leucocitoclástica. La vasculitis de vasos pequeños que afecta a los vasos sanguíneos de los nervios periféricos y los músculos también es un tipo común de vasculitis que se observa en pacientes con neoplasias malignas. Vasculitis parecida a la poliarteritis nodosa se ha asociado principalmente a tricoleucemia.64
Al igual que con la dermatomiositis, se han notificado casos de pacientes que se presentan simultáneamente con vasculitis y cáncer. De 29 pacientes con granulomatosis de Wegener, 14 se presentaron simultáneamente con cáncer y vasculitis.Otros 65 casos notificados incluyen el diagnóstico simultáneo de vasculitis y cáncer de pulmón y la presencia de vasculitis de vasos pequeños adyacentes al cáncer de estómago en un examen histológico de un estómago resecado.66 Todas esas observaciones sugieren un mecanismo paraneoplásico para la aparición de vasculitis en pacientes con cáncer.
Se observó un aumento de 2,1 veces del riesgo de desarrollo de neoplasias malignas en los pacientes con ESc. Los cánceres asociados con esclerodermia más comunes fueron los cánceres de mama y pulmón. El riesgo relativo de presentar cáncer de pulmón fue de 8,3, y todos los pacientes con esclerodermia que presentaron cáncer de pulmón tenían fibrosis pulmonar antes del diagnóstico de cáncer. El cáncer de mama se diagnosticó simultáneamente con esclerodermia. La mayoría de los casos de cáncer de mama se diagnosticaron poco después o antes del diagnóstico de esclerodermia (dentro de dos años). Aunque no se ha notificado un mecanismo paraneoplásico para el desarrollo de esclerodermia, esta relación temporal entre el diagnóstico de cáncer de mama y el ESc puede sugerir un fondo genético común, una posible causa compartida o un síndrome paraneoplásico.3
Se ha notificado un síndrome de esclerodermia paraneoplásica entre pacientes con síndrome POEMS. Este síndrome se presenta en pacientes con plasmacitoma IgA y se caracteriza por polineuropatía, lesiones osteolíticas, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía y características similares a la esclerodermia.
La osteoartropatía hipertrófica está altamente asociada con CPCP no -. Se caracteriza por una hinchazón y sensibilidad dolorosas y punzantes de las falanges distales. El examen histológico revela edema subperióstico y formación de hueso nuevo a lo largo de los ejes de los huesos tubulares de las extremidades. Se ha observado mejoría de la osteoartropatía pulmonar hipertrófica después de quimioterapia o radioterapia.6768
El síndrome de Sweet es una entidad clínica que se manifiesta por fiebre, neutrofilia y placas eritematosas coetáneas sensibles de los brazos, el cuello y la cabeza. En este síndrome se puede presentar compromiso musculoesquelético, pulmonar y hepático. Se han asociado a este síndrome enfermedades malignas, más comúnmente leucemia mielogenética aguda.Los síndromes paraneoplásicos hematológicos autoinmunes incluyen anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia. Estos síndromes generalmente se desarrollan en pacientes con leucemia linfocítica crónica y linfoma de células B como resultado de la secreción de autoanticuerpos antiarredocitos y antiagregantes plaquetarios tanto calientes como fríos.7071
La policitemia, como resultado de la secreción de eritropoyetina, se ha asociado con carcinoma de células renales, sarcomas y feocromocitomas.Los síndromes paraneoplásicos del sistema nervioso no son comunes y se presentan en el 1% de los pacientes con enfermedades malignas.65 Esos síndromes son el resultado de la activación de mecanismos autoinmunes. La expresión génica de antígenos onconeurales puede dar lugar a la generación de autoanticuerpos onconeurales, lo que lleva a varios síndromes neurológicos.2973
La encefalomielitis es una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso. Se ha notificado en pacientes con CPCP y anticuerpos anti-Hu. El proceso inflamatorio puede afectar los ganglios dorsales, la médula espinal, el sistema nervioso autónomo y periférico.387475
De los pacientes con CPCP, el 1-3% presenta síndrome miasténico de Lambert-Eaton (SML). La debilidad muscular proximal, la disfunción autonómica y la afectación de los nervios craneales caracterizan este trastorno.En los sueros de pacientes con LEM se han encontrado 76 anticuerpos de canales de calcio activados contra voltaje. Se unen a la zona activa de las sinapsis colinérgicas presinápticas y bloquean la entrada del calcio necesario para la liberación de acetilcolina.
En los pacientes de cáncer se puede presentar neuropatía periférica motora, sensorial o autónoma. Los pacientes de CPCP que generan títulos altos de anticuerpos anti-Hu desarrollan una forma aguda y una neuropatía sensorial rápidamente progresiva en todas las extremidades. Alternativamente, pueden presentar polineuropatía autónoma manifestada por gastroparesia, hipotensión postural o retención urinaria.75 Las neuropatías motoras periféricas asociadas con el síndrome anti-Hu incluyen el síndrome de Guillain-Barré en pacientes con enfermedad de Hodgkin y la neuropatía de células de asta anterior en pacientes con linfoma.
Aproximadamente el 5% de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström presentan polineuropatía periférica. En la mayoría de estos casos, el componente monoclonal se une a un epítopo de sulfato de glicuronilo en una glicoproteína asociada a mielina (MAG). La unión de anti-MAG a los nervios periféricos resulta en el desarrollo de neuropatía periférica desmielinizante.78 Pacientes con mieloma múltiple pueden desarrollar polineuropatía sensitivomotora periférica como resultado de la unión de proteínas monoclonales IgG o IgA a antígenos de endoneurio humano de 58, 43 y 8 kDa.
El síndrome del hombre rígido se caracteriza por espasmos graves de los músculos esqueléticos. Se notificó entre pacientes de CPCP, cáncer de mama y timoma y se encontró que se relacionaba con anticuerpos anti-anfifisina. Este autoanticuerpo reacciona con una proteína de 128 kDa en el terminal sináptico que une el adaptador de proteína del núcleo de la vesícula AP2 y la dinamina. La unión de este autoanticuerpo a la anfifisina evita la liberación de neurotransmisores.La neuromiotonía es otra entidad clínica caracterizada por rigidez y actividad prolongada de los músculos. Se ha asociado con el anticuerpo anti-Hu.75
Se han notificado varios síndromes paraneoplásicos de los riñones. La nefropatía membranosa, una entidad clínica que se manifiesta por síndrome nefrótico, está altamente relacionada con neoplasias malignas. Se encontró que el veintidós por ciento de los casos de nefropatía membranosa idiopática tenían cáncer, más comúnmente cáncer de pulmón, colon y estómago. Se encontró un depósito de antígenos relacionados con el cáncer en la membrana basal de algunos pacientes con nefropatía membranosa relacionada con el cáncer.
Los pacientes con neoplasias linfoproliferativas, y en particular el linfoma de Hodgkin, también desarrollan síndrome nefrótico, pero las características histológicas son las de enfermedad con cambios mínimos. Se ha informado que hasta 50% de los pacientes con linfoma de Hodgkin pueden desarrollar glomerulopatía con cambios mínimos. Otros síndromes paraneoplásicos renales incluyen el desarrollo de glomerulonefritis de progresión rápida en pacientes con trastornos de células plasmáticas y glomerulonefritis focal y segmentaria en pacientes con linfoma de células T.80
Los datos sugieren que la transformación maligna puede estar asociada con desregulación inmune, activación de células B y T y la generación de una amplia gama de autoanticuerpos patógenos que dan lugar al desarrollo de diversas entidades clínicas.
REUMATISMO POST-QUIMIOTERAPIA
Los pacientes con enfermedades malignas pueden desarrollar manifestaciones reumáticas después de la quimioterapia. El primer relato de esta asociación entre quimioterapia y reumatismo fue descrito en ocho pacientes con cáncer de mama tratadas con quimioterapia adyuvante. Todos los pacientes recibieron ciclofosfamida combinada con metotrexato y fluorouracilo o con doxorrubicina y fluorouracilo. Los síntomas reumáticos ocurrieron de 2 a 16 meses después de completar la quimioterapia e incluyeron mialgia, artralgia, artritis, hinchazón periarticular y tenosinovitis. En todos los pacientes, la velocidad de sedimentación eritrocitaria fue normal y no se detectó factor reumatoide en sus sueros.81
En estudios posteriores se notificó una asociación similar entre la quimioterapia para el cáncer de mama y el reumatismo.8283 Este síndrome también se observó en pacientes con cáncer de ovario y linfoma no Hodgkin.8384 En una revisión de 23 casos de mujeres con cáncer de mama que desarrollaron reumatismo después de la quimioterapia, una paciente desarrolló LES. Sin embargo, esa paciente tenía anemia hemolítica autoinmune antes del diagnóstico de cáncer de mama, lo que sugiere que la quimioterapia puede activar mecanismos autoinmunes.85 También se ha observado que la quimioterapia puede empeorar los síntomas reumáticos entre los pacientes que tenían quejas antes de la quimioterapia.
El mecanismo de este síndrome no está claro y puede ser multifactorial. Los posibles mecanismos incluyen la abstinencia de esteroides, la menopausia temprana o los efectos secundarios de la ciclofosfamida y otros agentes quimioterapéuticos.86 Nueve de los 23 pacientes incluidos en la serie de Warner 85 desarrollaron síntomas reumáticos poco después de comenzar el tratamiento con tamoxifeno. En otro estudio, tres pacientes desarrollaron poliartritis inflamatoria después del tratamiento con tamoxifeno.
Se pueden presentar características reumáticas y autoinmunes después del tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos. El fenómeno de Raynaud puede ocurrir después del tratamiento con bleomicina, vinblastina y cisplatino.88 La isquemia digital y la necrosis se han asociado con el 5-fluorouracilo.Se han notificado 89 casos de enfermedad similar a la ESc después del tratamiento con bleomicina. El fenómeno de Raynaud, el engrosamiento de la piel y la fibrosis pulmonar caracterizan esta entidad.
El tratamiento de enfermedades neoplásicas con agentes inmunomoduladores puede dar lugar a un estado de autoinmunidad. El tratamiento con interferón α se ha asociado con la generación de autoanticuerpos y la inducción de trastornos autoinmunes.Se han detectado autoanticuerpos tiroideos, incluyendo antitiroglobulina y peroxidasa antitiroidea, y autoanticuerpos asociados con hepatitis autoinmune, durante y después del tratamiento con interferón.90 De manera similar, la poliartritis simétrica, el LES y otras enfermedades autoinmunes pueden desarrollarse después del tratamiento con interferón.91-93
Varios casos de pacientes con trastornos mieloproliferativos, incluyendo leucemia mielógena crónica y trombocitosis esencial, desarrollaron LES después del tratamiento con interferón α e interferón γ.Veintisiete (20%) de 137 pacientes con leucemia mielógena crónica o trombocitosis esencial desarrollaron síntomas reumáticos93 después del tratamiento con interferón. Durante el tratamiento con interferón, 18 (72%) de los 25 pacientes con leucemia mielógena crónica presentaron anticuerpos antinucleares positivos. De ellos, 15 relataron síntomas relacionados con enfermedades reumáticas y tres pacientes cumplieron los criterios de clasificación para LES. En otro estudio, el 19% de 135 pacientes con síndrome carcinoide maligno desarrollaron enfermedades autoinmunes, incluyendo enfermedad tiroidea autoinmune, LES, anemia perniciosa y vasculitis.
Los datos indican que el tratamiento con interferón puede desencadenar el desarrollo de autoinmunidad y no debe utilizarse en pacientes con características clínicas y de laboratorio que sugieran enfermedades autoinmunes.
